Un estudio de fase I/IB de MEK162, un inhibidor de MEK, en combinación con carboplatino y pemetrexed en pacientes con carcinoma de pulmón no cuadrado (MEK162)

Criterios de inclusión:

• Los sujetos elegibles para la inscripción en el estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:
• Los pacientes con EGFR no cuadrado histológicamente confirmaron el carcinoma negativo de pulmón de rango salvaje. Los pacientes con carcinoma neuroendocrino, carcinoma mixto de células pequeñas y no pequeñas o carcinoma escamosos no son elegibles.
• Tejido disponible para el análisis de estado de mutación KRAS.
• Los pacientes deben tener enfermedad metastásica (estadio IIIB incurable/estadio IV).
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible clínica y/o radiográficamente documentada. Al menos un sitio de enfermedad debe ser unidimensionalmente medible por Recist V1.1 de la siguiente manera (Eisenhauer et al.):

CT-scan, examen físico ≥10 mm de radiografía de tórax ≥20 mm ganglio linfo eje corto ≥15 mm

• Todos los estudios de radiología deben realizarse dentro de los 28 días previos al registro (35 días si es negativo).
• Las lesiones en áreas previamente irradiadas no deben seleccionarse a menos que haya evidencia clara de progresión en tales lesiones.
• Es posible que los pacientes no hayan recibido ningún tratamiento sistémico previo para la CPNM metastásica. Los pacientes que han recibido tratamiento adyuvante o quimiorradiación para la enfermedad en estadio III deberían haber completado esto ≥12 meses antes de la inscripción del estudio.
• Los pacientes con metástasis del SNC estables están permitidos si la estabilidad de la enfermedad se documenta con imágenes ≥28 días después de la finalización del tratamiento, son y fuera de los corticosteroides para el día 1 del tratamiento del estudio.
• Los pacientes pueden haber tenido malignidad previa si se tratan definitivamente y/o, en opinión del investigador, la única malignidad activa es la CPNLC. Se excluyen a los pacientes con histología de cáncer de pulmón de células pequeñas mixtas. Los pacientes que han recibido radioterapia a> 30% de médula ósea están excluidos. Consulte PI si no está seguro de si las segundas malignas cumplen con los requisitos especificados anteriormente.
• En pacientes tratados por otra neoplasia maligna, todas las toxicidades anteriores relacionadas con el tratamiento deben ser CTCAE V4.0 ≤ Grado 1 (excepto alopecia) al momento de la inscripción.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral y no tiene anormalidades gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o la resección principal del estómago o los intestinos.
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores de CYP1A2, CYP2A19, CYP2B6, CYP3A4 y/o UGT1A1 y UGT1A9 son elegibles, pero estos medicamentos deben usarse con precaución (Apéndice C).

Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una lista frecuentemente actualizada como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx;

• Los pacientes deben tener una edad de edad ≥18 años.
• Estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) ≤1
• Órgano adecuado y parámetros de laboratorio, definidos a continuación.
• Requisitos de laboratorio: dentro de los 7 días previos a la inscripción:

Hematología: Plaquetas de granulocitos absolutos ≥1.5 × 109/L ≥100 × 109/L Bioquímica: bilirubina ≤1.25 × límite superior institucional de AST (SGOT) ≤2.5 × Límite superior institucional de las metástasis institucionales/ALT (SGPT) o ≤5 × Institucional de la presencia normal en la presencia de LIVER de LIVER de LIVER de LIVER

Liquidación de creatinina ≥45 ml/min/1.73 m2

-Los pacientes deben poder proporcionar consentimiento informado basado en los detalles a continuación:

• ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica potencialmente que obstaculice el cumplimiento del protocolo de estudio y el horario de seguimiento; Esas condiciones deben discutirse con el paciente antes del registro en el ensayo
• Antes de la registro/aleatorización del paciente, el consentimiento informado por escrito debe administrarse de acuerdo con ICH/GCP, y las regulaciones nacionales/locales.

Criterios de exclusión:

• Historia o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (RVO) o retinopatía serosa central (RSE):

  • Historia de RVO o CSR, o factores predisponentes para RVO o CSR (por ejemplo, glaucoma no controlado o hipertensión ocular, enfermedad sistémica no controlada, como hipertensión, diagetes mellitus o antecedentes de hiperviscosidad o síndromos de hipercoagulabilidad). Se permiten pacientes con trombosis venosa profunda previa o embolia pulmonar.
  • Patología de la retina visible según lo evaluado por el examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo para RVO o CSR, tales como:
• Evidencia de nuevos ventosas de disco óptico
• Evidencia de nuevos defectos de campo visual en perimetría automatizada
• Presión intraocular> 21 mmHg medido por tonografía
• Cualquier médico preexistente grave y/o inestable (aparte de la excepción de malignidad), el trastorno psiquiátrico u otras afecciones que podrían interferir con la seguridad de los sujetos, obteniendo el consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos de estudio, en opinión del PI.
• Historia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.
• Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (por ejemplo, enfermedad respiratoria inestable o no compensada, hepática, metabólica renal o cardíaca).
• Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación de QTC o riesgo de eventos arrítmicos (p. Ej. Síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo, hipocalemia) o intervalo basal de QTCB ≥480 ms.
• Historia de los síndromes coronarios agudos (incluido el infarto de miocardio y la angina inestable), la angioplastia coronaria o el stent en los últimos 6 meses o metástasis cardíacas.
• Historia o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas clínicas actuales.
• Historia o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual ≥ Clase II según lo definido por la Asociación de Corazón de Nueva York (NYHA).
• Positividad conocida para el antígeno superficial de la hepatitis B o el anticuerpo de hepatitis C.
• Infección conocida del virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
• Tratamiento Hipertensión refractaria definida como un sistema de presión arterial> 140 mmHg y/o diastólico> 90 mmHg que no puede controlarse mediante terapia antihipertensiva.
• Sujetos con desfibriladores intraordíacos o marcapasos permanentes.
• Las mujeres embarazadas o de lactancia (lactantes) están excluidas.
• La paciente femenina del potencial de carga de los niños debe tener una prueba negativa de embarazo en suero o orina.
• Las mujeres del potencial de soporte infantil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos apropiados a lo largo del estudio y durante 120 días después, estos métodos incluyen
• Abstinencia total o 2 métodos de barrera o un método de barrera más método hormonal de la visita 1 a 120 días después de la última dosis de tratamiento.
• Los hombres deben aceptar utilizar un método apropiado de anticoncepción a partir de la primera dosis de fármaco de estudio durante 120 días después de la última dosis de tratamiento (ver arriba).
• Si bien no se excluyen, los pacientes con una audiencia con discapacidad significativa deben ser conscientes de la potencial ototoxicidad y pueden optar por no ser incluidos. Si se incluye, se recomiendan audiogramas de línea de base y deben ser seguidos por audiogramas repetidos antes del ciclo 2.