En fase I/IB-studie av MEK162, en MEK-hemmer, i kombinasjon med karboplatin og pemetrexed hos pasienter med ikke-squamous karsinom i lungen (MEK162)

Inkluderingskriterier:

• Emner som er kvalifisert for påmelding til studien, må oppfylle alle følgende kriterier:
• Pasienter med histologisk bekreftet ikke-squamous EGFR villtype, alk-omvendt negativ karsinom i lunge. Pasienter med nevroendokrin karsinom, blandet lite og ikke-småcellekarsinom eller plateepitelkarsinom er ikke kvalifisert.
• Vev tilgjengelig for KRAS -mutasjonsstatusanalyse.
• Pasienter må ha metastatisk sykdom (uhelbredelig trinn IIIB/trinn IV).
• Pasienter må ha klinisk og/eller radiografisk dokumentert målbar sykdom. Minst ett sykdomssted må være unidimensjonalt målbart med RECIST V1.1 som følger (Eisenhauer et al.):

CT-skanning, fysisk undersøkelse ≥10 mm røntgen av brystet ≥20 mm lymfeknute kort akse ≥15 mm

• Alle radiologistudier må utføres innen 28 dager før registrering (35 dager hvis negative).
• Lesjoner i tidligere bestrålte områder skal ikke velges med mindre det er klare bevis på progresjon i slike lesjoner.
• Pasienter har kanskje ikke fått noen tidligere systemisk behandling for metastatisk NSCLC. Pasienter som har fått adjuvansbehandling eller kjemoradiasjon for stadium III -sykdom, burde ha fullført denne ≥12 måneder før påmelding.
• Pasienter med stabile CNS -metastaser er tillatt hvis sykdomsstabiliteten er dokumentert med avbildning ≥28 dager etter fullføring av behandlingen, er og utenfor kortikosteroider på dag 1 av studiebehandlingen.
• Pasienter kan ha hatt tidligere malignitet hvis de definitivt behandlet og/eller, etter etterforskerens mening, den eneste aktive maligniteten er NSCLC. Pasienter med blandet histologi for småceller lungekreft er ekskludert. Pasienter som har fått strålebehandling til> 30% benmarg er ekskludert. Rådfør deg om PI hvis du er usikker på om andre maligniteter oppfyller kravene som er spesifisert ovenfor.
• Hos pasienter som er behandlet for annen malignitet, må alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter være CTCAE V4.0 ≤ grad 1 (unntatt alopecia) på påmeldingstidspunktet.
• Kunne svelge og beholde orale medisiner og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av magen eller tarmen.
• Pasienter som mottar medisiner eller stoffer som er hemmere eller indusere av CYP1A2, CYP2A19, CYP2B6, CYP3A4 og/eller UGT1A1 og UGT1A9, er kvalifiserte, men disse medisinene må brukes med forsiktighet (vedlegg C).

Fordi listene over disse agentene stadig endrer seg, er det viktig å konsultere en ofte oppdatert liste som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx;

• Pasienter må være i alderen ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≤1
• Tilstrekkelig organ- og laboratorieparametere, definert nedenfor.
• Laboratoriekrav - Innen 7 dager før påmelding:

Hematologi: Absolute granulocytter ≥1,5 × 109/L blodplater ≥100 × 109/L Biokjemi: bilirubin ≤1,25 × institusjonell øvre grens av normal AST (SGOT) ≤2,5 × Institusjons øvre grense på normal/ALT (SGPT) eller ≤5 ×

Kreatinin clearance ≥45 ml/min/1,73 M2

-Pasienter må kunne gi informert samtykke basert på detaljene nedenfor:

• fravær av psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hemmer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; Disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i rettssaken
• Før pasientregistrering/randomisering, må det gis skriftlig informert samtykke i henhold til ICH/GCP og nasjonale/lokale forskrifter.

Eksklusjonskriterier:

• Historie eller nåværende bevis/risiko for okklusjon av retinal vene (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR):

  • Historie av RVO eller CSR, eller disponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. Ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert systemisk sykdom som hypertensjon, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer). Pasienter med tidligere dyp venøs trombose eller lungeemboli er tillatt.
  • Synlig netthinnepatologi som vurdert ved oftalmologisk undersøkelse som regnes som en risikofaktor for RVO eller CSR som:
• Bevis for ny optisk plate cupping
• Bevis for nye synsfeltfeil på automatisert perimetri
• Intraokulært trykk> 21 mmHg målt ved tonografi
• Eventuelle alvorlige og/eller ustabile eksisterende medisinske (bortsett fra unntak av malignitet), psykiatrisk lidelse eller andre forhold som kan forstyrre forsøkspersonenes sikkerhet, få informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene, etter PI-oppfatningen.
• Historie om interstitiell lungesykdom eller pneumonitt.
• Bevis for alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer (f.eks. Ustabil eller ukompensert luftveis, lever, nyre metabolsk eller hjertesykdom).
• Eventuelle faktorer som øker risikoen for forlengelse av QTC eller risiko for arytmiske hendelser (f.eks. Medfødt langt QT -syndrom, familiehistorie med langt QT -syndrom, hypokalemia) eller baseline QTCB -intervall ≥480 msek.
• Historie med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting i løpet av de siste 6 månedene eller hjertemetastaser.
• Historie eller bevis på gjeldende klinisk signifikante ukontrollerte arytmier.
• Historie eller bevis på nåværende ≥klasse II kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA).
• Kjent positivitet for hepatitt B overflateantigen eller hepatitt C -antistoff.
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon.
• Behandling refraktær hypertensjon definert som et blodtrykk systolisk> 140 mmHg og/eller diastolisk> 90 mmHg som ikke kan kontrolleres ved anti-hypertensiv terapi.
• Personer med intra-cardiac defibrillatorer eller permanente pacemakere.
• Gravide eller sykepleie (ammende) kvinner er ekskludert.
• Kvinnelig pasient med barnelagerpotensial må ha en negativ serum eller urin graviditetstest.
• Kvinner med barnebærende potensial må gå med på bruk av passende prevensjonsmetoder gjennom hele studien, og i 120 dager etter inkluderer disse metodene
• Total avholdenhet eller 2 barrieremetoder eller en barrieremetode pluss hormonell metode fra besøk 1 til 120 dager etter den siste behandlingsdosen.
• Menn må gå med på å bruke en passende prevensjonsmetode som starter med første dose studiemedisin gjennom 120 dager etter den siste behandlingsdosen (se over).
• Selv om de ikke er ekskludert, må pasienter med betydelig nedsatt hørsel gjøres oppmerksom på potensiell ototoksisitet og kan velge å ikke bli inkludert. Hvis det er inkludert, anbefales baseline audiogrammer og bør følges av gjentatte audiogrammer før syklus 2.