En fase I/IB-undersøgelse af MEK162, en MEK-hæmmer, i kombination med carboplatin og pemetrexed hos patienter med ikke-squamous carcinoma i lungen (MEK162)

Inkluderingskriterier:

• Emner, der er berettigede til tilmelding til undersøgelsen, skal opfylde alle følgende kriterier:
• Patienter med histologisk bekræftet ikke-squamous EGFR-vildtype, ALK-fremføring negativt carcinom i lunge. Patienter med neuroendokrin karcinom, blandet lille og ikke-lille cellekarcinom eller pladecarcinom er ikke berettigede.
• Væv tilgængeligt til KRAS -mutationsstatusanalyse.
• Patienter skal have metastatisk sygdom (uhelbredelig trin IIIB/fase IV).
• Patienter skal have klinisk og/eller radiografisk dokumenteret målbar sygdom. Mindst et sygdomssted skal være ensartet målbart ved RECIST V1.1 som følger (Eisenhauer et al.):

CT-scanning, fysisk undersøgelse ≥10 mm bryst røntgenstråle ≥20 mm lymfeknude kort akse ≥15 mm

• Alle radiologiske undersøgelser skal udføres inden for 28 dage før registrering (35 dage, hvis de er negative).
• Læsioner i tidligere bestrålede områder bør ikke vælges, medmindre der er klare bevis for progression i sådanne læsioner.
• Patienter har muligvis ikke modtaget nogen tidligere systemisk behandling af metastatisk NSCLC. Patienter, der har modtaget adjuvansbehandling eller kemoradiation til fase III -sygdom, skulle have afsluttet dette ≥12 måneder før tilmelding til studiet.
• Patienter med stabile CNS -metastaser er tilladt, hvis sygdomsstabilitet er dokumenteret med billeddannelse ≥28 dage efter behandlingsafslutning, er og fra kortikosteroider på dag 1 af undersøgelsesbehandling.
• Patienter kan have haft tidligere malignitet, hvis de definitivt behandles og/eller, efter efterforskerens mening, er den eneste aktive malignitet NSCLC. Patienter med blandet histologi med små cellekræft er udelukket. Patienter, der har modtaget strålebehandling til> 30% knoglemarv, er udelukket. Konsulter PI, hvis det er usikkert, om andre maligniteter opfylder kravene, der er specificeret ovenfor.
• Hos patienter, der blev behandlet for anden malignitet, skal alle forudgående behandlingsrelaterede toksiciteter være CTCAE V4.0 ≤ grad 1 (undtagen alopecia) på tilmeldingstidspunktet.
• I stand til at sluge og bevare oral medicin og har ikke nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorption, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af maven eller tarmen.
• Patienter, der modtager medicin eller stoffer, der er hæmmere eller inducerere af CYP1A2, CYP2A19, CYP2B6, CYP3A4 og/eller UGT1A1 og UGT1A9 er berettigede, men disse lægemidler skal bruges med forsigtighed (tillæg C).

Da listerne over disse agenter konstant ændrer sig, er det vigtigt at regelmæssigt konsultere en ofte opdateret liste, såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx;

• Patienter skal være i alderen ≥18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≤1
• Tilstrækkelige organ- og laboratorieparametre, defineret nedenfor.
• Laboratoriekrav - inden for 7 dage før tilmelding:

Hematologi: Absolutte granulocytter ≥1,5 × 109/L blodplader ≥100 × 109/L Biokemi: bilirubin ≤1,25 × institutionel øvre grænse for normal AST (SGOT) ≤2,5 × institutionel øvre grænse for normal/alt (SGPT) eller ≤5 × institutionel øvre øvre grænse i den tilstedeværelse af Liver metastaser

Kreatinin clearance ≥45 ml/min/1,73 M2

-Patienter skal være i stand til at give informeret samtykke baseret på nedenstående detaljer:

• Fravær af psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; Disse betingelser skal diskuteres med patienten inden registrering i forsøget
• Før patientregistrering/randomisering skal der gives skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH/GCP og nationale/lokale regler.

Ekskluderingskriterier:

• Historie eller nuværende bevis/risiko for nethindevenens okklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR):

  • Historie om RVO eller CSR eller disponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. Ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret systemisk sygdom, såsom hypertension, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hypercoagulability syndromer). Patienter med tidligere dyb venøs trombose eller lungeemboli er tilladt.
  • Synlig nethindepatologi som vurderet ved oftalmologisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller CSR, såsom:
• Bevis for ny optisk disk -cupping
• Bevis for nye visuelle feltfejl på automatiseret perimetri
• Intraokulært tryk> 21mmhg målt ved tonografi
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk (bortset fra undtagelse fra malignitet), psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre personers sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne, efter PI's mening.
• Historie om interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.
• Bevis for alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. Ustabil eller ukompenseret respiratorisk, lever, nyremetabolisk eller hjertesygdom).
• Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTC -forlængelse eller risiko for arytmiske begivenheder (f.eks. Medfødt langt QT -syndrom, familiehistorie med langt QT -syndrom, hypokalæmi) eller baseline QTCB -intervallet ≥480 msek.
• Historie om akutte koronarsyndromer (inklusive myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for de sidste 6 måneder eller hjertemetastaser.
• Historie eller bevis for den nuværende klinisk signifikante ukontrollerede arytmier.
• Historie eller bevis for nuværende ≥klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA).
• Kendt positivitet for hepatitis B -overfladeantigen eller hepatitis C -antistof.
• Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion.
• Behandlings ildfast hypertension defineret som et blodtrykssystolisk> 140 mmHg og/eller diastolisk> 90 mmHg, som ikke kan kontrolleres ved anti-hypertensiv terapi.
• Personer med intrakardiac defibrillatorer eller permanente pacemakere.
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder er udelukket.
• Kvindelig patient af børnebærende potentiale skal have en negativ serum eller urin graviditetstest.
• Kvinder af børnebærende potentiale skal blive enige om at bruge passende præventionsmetoder i hele undersøgelsen, og i 120 dage efter inkluderer disse metoder
• Total afholdenhed eller 2 barriere -metoder eller en barriere -metode plus hormonel metode fra besøg 1 til 120 dage efter den sidste dosis af behandlingen.
• Mænd skal blive enige om at bruge en passende metode til prævention, der starter med den første dosis af undersøgelsesmedicin gennem 120 dage efter den sidste dosis af behandlingen (se ovenfor).
• Selvom de ikke er udelukket, skal patienter med betydelig nedsat hørelse gøres opmærksomme på potentiel ototoksicitet og kan vælge ikke at blive inkluderet. Hvis det er inkluderet, anbefales baseline -audiogrammer og skal efterfølges af gentagne audiogrammer inden cyklus 2.