Een fase I/IB-studie van MEK162, een MEK-remmer, in combinatie met carboplatine en pemetrexed bij patiënten met een niet-kwakelijk carcinoom van de long (MEK162)

Inclusiecriteria:

• Onderwerpen die in aanmerking komen voor inschrijving op het onderzoek moeten aan alle volgende criteria voldoen:
• Patiënten met histologisch bevestigde niet-in-smameuze EGFR wildtype, alk-herschikking negatief carcinoom van long. Patiënten met neuro-endocrien carcinoom, gemengd klein en niet-klein celcarcinoom of plaveiselcarcinoom komen niet in aanmerking.
• Weefsel beschikbaar voor KRAS -mutatiestatusanalyse.
• Patiënten moeten metastatische ziekte hebben (ongeneeslijk stadium IIIB/stadium IV).
• Patiënten moeten klinisch en/of radiografisch gedocumenteerde meetbare ziekte hebben. Ten minste één ziekteplaats moet als volgt unidimensionaal meetbaar zijn door RECIST V1.1 (Eisenhauer et al.):

CT-scan, fysiek onderzoek ≥10 mm röntgenfoto ≥20 mm lymfeknoop korte as ≥15 mm

• Alle radiologiestudies moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie worden uitgevoerd (35 dagen indien negatief).
• Laesies in eerder bestraalde gebieden mogen niet worden geselecteerd tenzij er duidelijk bewijs is van progressie in dergelijke laesies.
• Patiënten hebben mogelijk geen eerdere systemische behandeling gekregen voor metastatische NSCLC. Patiënten die adjuvante behandeling of chemoradiatie voor stadium III -ziekte hebben ontvangen, moeten dit hebben voltooid ≥12 maanden voorafgaand aan de inschrijving van de studie.
• Patiënten met stabiele CNS -metastasen zijn toegestaan ​​als de stabiliteit van ziekten wordt gedocumenteerd met beeldvorming ≥28 dagen na voltooiing van de behandeling, zijn en uit corticosteroïden op dag 1 van de studiebehandeling.
• Patiënten kunnen eerdere maligniteit hebben gehad indien definitief behandeld en/of, naar de mening van de onderzoeker, de enige actieve maligniteit is NSCLC. Patiënten met gemengde longkankerhistologie van kleine cellong zijn uitgesloten. Patiënten die radiotherapie hebben ontvangen tot> 30% beenmerg, zijn uitgesloten. Raadpleeg PI als niet zeker weet of tweede maligniteiten voldoen aan de hierboven gespecificeerde vereisten.
• Bij patiënten die worden behandeld voor andere maligniteit, moeten alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteit CTCAE v4.0 ≤ graad 1 (behalve alopecia) zijn op het moment van inschrijving.
• In staat om orale medicatie te slikken en te behouden en heeft geen klinisch significante gastro -intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals Malabsorptie -syndroom of grote resectie van de maag of darmen.
• Patiënten die medicijnen of stoffen ontvangen die remmers of inductoren zijn van CYP1A2, CYP2A19, CYP2B6, CYP3A4 en/of UGT1A1 en UGT1A9 komen in aanmerking maar deze medicijnen moeten met voorzichtigheid worden gebruikt (Bijlage C).

Omdat de lijsten van deze agenten voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een vaak bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx;

• Patiënten moeten ≥18 jaar oud zijn.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤1
• Adequate orgaan- en laboratoriumparameters, hieronder gedefinieerd.
• Laboratoriumvereisten - Binnen 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving:

Hematologie: absolute granulocyten ≥1,5 × 109/l -bloedplaatjes ≥100 × 109/l Biochemie: bilirubine ≤1,25 × institutionele bovengrens van normale AST (SGOT) ≤2,5 × institutionele bovengrens van normaal/alt (SGPT) of ≤5 × Institutional in de aanwezigheid van de levermetast.

Creatinine -klaring ≥45 ml/min/1.73 M2

-Patients moeten in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven op basis van de onderstaande details:

• afwezigheid van een psychologische, familiale, sociologische of geografische toestand die mogelijk de naleving van het studieprotocol en het follow-upschema belemmert; Die voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in de proef
• Vóór de registratie/randomisatie van de patiënt moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven volgens ICH/GCP en nationale/lokale voorschriften.

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis of huidige bewijsmateriaal/risico op occlusie van retinale ader (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR):

  • Geschiedenis van RVO of CSR, of predisponerende factoren voor RVO of CSR (bijvoorbeeld ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde systemische ziekte zoals hypertensie, diabetes mellitus of geschiedenis van hyperviscositeit of hypercoaguleerbaarheid syndromen). Patiënten met eerdere diepe veneuze trombose of longembolie zijn toegestaan.
  • Zichtbare retinale pathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig examen dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of CSR zoals:
• Bewijs van nieuwe optische schijf cupping
• Bewijs van nieuwe visuele velddefecten op geautomatiseerde perimetrie
• Intraoculaire druk> 21 mmHg zoals gemeten door tonografie
• Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische medische (afgezien van maligniteitsuitzondering), psychiatrische stoornis of andere aandoeningen die de veiligheid van proefpersonen kunnen verstoren, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures, naar de mening van de PI.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis.
• Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. Onstabiele of niet -gecompenseerde ademhalings-, lever-, niermetabolische of hartziekte).
• Factoren die het risico op QTC -verlenging of risico op aritmische gebeurtenissen vergroten (b.v. aangeboren lang QT -syndroom, familiegeschiedenis van lang QT -syndroom, hypokaliëmie) of baseline QTCB -interval ≥480 msec.
• Geschiedenis van acute coronaire syndromen (inclusief myocardinfarct en onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 6 maanden of hartmetastasen.
• Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën.
• Geschiedenis of bewijs van huidige ≥ class II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door New York Heart Association (NYHA).
• Bekende positiviteit voor hepatitis B oppervlakte -antigeen of hepatitis C -antilichaam.
• Bekende infectie van het menselijke immunodeficiëntievirus (HIV).
• Behandeling vuurvaste hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk systolisch> 140 mmHg en/of diastolisch> 90 mmHg die niet kan worden geregeld door anti-hypertensieve therapie.
• Proefpersonen met intra-cardiale defibrillators of permanente pacemakers.
• Zwangere of verpleegkundige (lacterende) vrouwen zijn uitgesloten.
• Vrouwelijke patiënt van het potentieel voor kinderdragers moet een negatieve serum- of urine -zwangerschapstest hebben.
• Vrouwen met een kinderdragende potentieel moeten overeenkomen met het gebruik van geschikte anticonceptiemethoden gedurende het onderzoek en gedurende 120 dagen daarna omvatten deze methoden
• Totale onthouding of 2 barrièremethoden of een barrièremethode plus hormonale methode van bezoek 1 tot 120 dagen na de laatste dosis behandeling.
• Mannen moeten ermee instemmen om een ​​geschikte methode van anticonceptie te gebruiken, beginnend met de eerste dosis studiemedicijn gedurende 120 dagen na de laatste dosis behandeling (zie hierboven).
• Hoewel niet uitgesloten, moeten patiënten met een aanzienlijk gehoorzitting worden op de hoogte gebracht van mogelijke ototoxiciteit en kunnen ze ervoor kiezen om niet te worden opgenomen. Indien opgenomen, worden baseline audiogrammen aanbevolen en moeten worden gevolgd door herhaalde audiogrammen voorafgaand aan cyclus 2.