Uno studio di fase I/ib di MEK162, un inibitore MEK, in combinazione con carboplatino e pemetrexed in pazienti con carcinoma non squamoso del polmone (MEK162)

Criteri di inclusione:

• I soggetti idonei per l'iscrizione allo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:
• Pazienti con carcinoma negativo alkfr non squamicamente confermato istologicamente confermati di egfr, carcinoma negativo di ridotto alk del polmone. I pazienti con carcinoma neuroendocrino, carcinoma a cellule a piccole e non piccoli miste o carcinoma squamoso non sono ammissibili.
• Tessuto disponibile per l'analisi dello stato di mutazione KRAS.
• I pazienti devono avere una malattia metastatica (stadio incurabile IIIB/stadio IV).
• I pazienti devono avere una malattia misurabile clinicamente e/o documentata radiograficamente. Almeno un sito di malattia deve essere misurabile in modo unidimensionale da Recist v1.1 come segue (Eisenhauer et al.):

CT-scan, esame fisico ≥10 mm a raggi X torace ≥20 mm Asse corto ≥15 mM

• Tutti gli studi di radiologia devono essere condotti entro 28 giorni prima della registrazione (35 giorni se negativi).
• Le lesioni in aree precedentemente irradiate non devono essere selezionate a meno che non vi siano chiare prove di progressione in tali lesioni.
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto alcun trattamento sistemico precedente per NSCLC metastatico. I pazienti che hanno ricevuto il trattamento adiuvante o la chemioradiazione per la malattia in stadio III dovrebbero aver completato ≥12 mesi prima dell'arruolamento dello studio.
• I pazienti con metastasi CNS stabili sono consentiti se la stabilità della malattia è documentata con imaging ≥28 giorni dopo il completamento del trattamento, sono e offumosteroidi entro il giorno 1 del trattamento dello studio.
• I pazienti potrebbero aver avuto una malignità precedente se trattati in modo definitivo e/o, secondo l'opinione dell'investigatore, l'unica malignità attiva è NSCLC. Sono esclusi i pazienti con istologia mista di carcinoma polmonare a piccole cellule. I pazienti che hanno ricevuto radioterapia a un midollo osseo> 30% sono esclusi. Consultare PI se non sei sicuro se le seconde neoplasie soddisfano i requisiti sopra specificati.
• Nei pazienti trattati per altra malignità, tutte le tossicità relative al trattamento preventive devono essere CTCAE V4.0 ≤ Grado 1 (tranne Alopecia) al momento dell'iscrizione.
• In grado di deglutire e trattenere farmaci orali e non ha anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori di CYP1A2, CYP2A19, CYP2B6, CYP3A4 e/o UGT1A1 e UGT1A9 sono ammissibili ma questi farmaci devono essere usati con cautela (Appendice C).

Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco frequentemente aggiornato come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx;

• I pazienti devono avere un'età ≥18 anni.
• Stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) ≤1
• Parametri di organo e di laboratorio adeguati, definiti di seguito.
• Requisiti di laboratorio - Entro 7 giorni prima dell'iscrizione:

Ematologia: granulociti assoluti ≥1,5 × 109/l piastrine ≥100 × 109/l Biochimica: bilirubina ≤1,25 × limite superiore istituzionale del limite superiore di normali (SGOT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale del normale/alt (SGPT) o ≤5 ×

Clearance della creatinina ≥45 ml/min/1,73 M2

-I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato in base ai dettagli seguenti:

• assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica potenzialmente ostacola la conformità al protocollo di studio e al programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione
• Prima della registrazione/randomizzazione dei pazienti, è necessario somministrato il consenso informato scritto secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali.

Criteri di esclusione:

• Storia o prova attuale/rischio di occlusione delle vene retiniche (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR):

  • Storia di RVO o CSR, o fattori predisponenti a RVO o CSR (ad es. Glaucoma non controllato o ipertensione oculare, malattie sistemiche non controllate come ipertensione, diabete mellito o storia di iperviscosità o sindromi di ipercoagulabilità). Sono consentiti pazienti con trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
  • Patologia retinica visibile valutata dall'esame oftalmologico considerato un fattore di rischio per RVO o CSR come:
• Prova della nuova coppa del disco ottico
• Prove di nuovi difetti di campo visivo sulla perimetria automatizzata
• Pressione intraoculare> 21 mmHg misurata dalla tonografia
• Qualsiasi medico preesistente grave e/o instabile (a parte la malignità), disturbo psichiatrico o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza dei soggetti, ottenendo il consenso informato o la conformità alle procedure di studio, secondo l'opinione del PI.
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite.
• Prove di malattie sistemiche gravi o non controllate (ad es. Respiratorio instabile o non compensato, epatica, metabolica renale o cardiaca).
• Eventuali fattori che aumentano il rischio di prolungamento del QTC o rischio di eventi aritmici (ad es. Sindrome di QT lunga congenita, storia familiare di sindrome di QT lunga, iprokalemia) o intervallo QTCB basale ≥480 msec.
• Storia delle sindromi coronarie acute (incluso infarto miocardico e angina instabile), angioplastica coronarica o stent negli ultimi 6 mesi o metastasi cardiache.
• Storia o evidenza di attuali aritmie non controllate clinicamente significative.
• Storia o evidenza dell'attuale insufficienza cardiaca congestizia ≥Class II definita dalla New York Heart Association (NYHA).
• Positività nota per l'antigene di superficie dell'epatite B o l'anticorpo di epatite C.
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana conosciuta (HIV).
• Ipertensione refrattaria del trattamento definita come sistolica della pressione sanguigna> 140 mmHg e/o diastolica> 90 mmHg che non possono essere controllati dalla terapia antiipertensiva.
• Soggetti con defibrillatori intra-cardiaci o pacemaker permanenti.
• Le donne incinte o infermieristiche (allattante) sono escluse.
• Il potenziale di cuscinetto per bambini deve avere un siero negativo o un test di gravidanza nelle urine.
• Le donne del potenziale che portano i bambini devono concordare di utilizzare metodi contraccettivi appropriati durante lo studio e per 120 giorni dopo, questi metodi includono
• L'astinenza totale o 2 metodi di barriera o un metodo di barriera più il metodo ormonale dalla visita da 1 a 120 giorni dopo l'ultima dose di trattamento.
• Gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo di contraccezione appropriato a partire dalla prima dose di farmaco di studio attraverso 120 giorni dopo l'ultima dose di trattamento (vedi sopra).
• Sebbene non escluso, i pazienti con udito compromesso significativi devono essere informati della potenziale ototossicità e possono scegliere di non essere inclusi. Se inclusi, si consigliano audiogrammi di base e devono essere seguiti da audiogrammi ripetuti prima del ciclo 2.