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Transplantation combinée de cellules souches du sang périphérique haploidentique appauvrie en lymphocytes T et de sang de cordon ombilical non apparenté chez des patients atteints d'hémopathies malignes à l'aide d'un régime préparatoire basé sur une irradiation lymphoïde totale

10 janvier 2018 mis à jour par: St. Jude Children's Research Hospital

Dans cette étude, les participants atteints d'hémopathies malignes à haut risque subissant une greffe de cellules hématopoïétiques (HCT), qui n'ont pas d'antigène leucocytaire humain (HLA) compatible avec un donneur apparenté/frère (MSD), un donneur non apparenté apparié (MURD) ou un tueur- ligand des récepteurs d'immunoglobuline (KIR) mal apparié, le donneur haploidentique identifié recevra une greffe de cellules souches sanguines périphériques haploidentiques (TCD) appauvrie en cellules T combinées et une greffe de sang de cordon ombilical non apparenté (UCBT) en utilisant un régime de préparation basé sur une irradiation lymphoïde totale (TLI).

Objectif principal:

  • Estimer l'incidence de la greffe de neutrophiles dérivée du donneur au jour +42 après la greffe pour les participants atteints d'hémopathies malignes à haut risque subissant une greffe de cellules hématopoïétiques (HCT) basée sur l'irradiation lymphoïde totale (TLI) à l'aide d'un donneur haploidentique appauvri en cellules T (TCI) donneur de cellules souches du sang périphérique (PBSC) associé à un donneur de sang de cordon ombilical (UCB) non apparenté.

Objectifs secondaires :

  • Estimer l'incidence des rechutes malignes, la survie sans événement (EFS) et la survie globale (OS) à un an après la transplantation.
  • Estimer l'incidence et la gravité de la maladie aiguë et chronique du greffon contre l'hôte (GVHD) dans les 100 premiers jours après la transplantation.
  • Estimer l'incidence de la mortalité liée à la greffe par échec secondaire de la greffe (TRM) et de la morbidité liée à la greffe dans les 100 premiers jours après HCT.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Avant la perfusion de cellules souches, les participants recevront un régime préparatoire d'irradiation lymphoïde totale (TLI), de fludarabine, de cyclophosphamide, de melphalan et de thiotépa pour préparer leur moelle osseuse. Par la suite, ils recevront une greffe de cellules hématopoïétiques d'un donneur haploidentique et d'un donneur de sang de cordon ombilical non apparenté. Le traitement immunosuppresseur post-greffe comprendra du tacrolimus et du mycophénolate mofétil.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

24

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, États-Unis, 38105
        • St. Jude Children's Research Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

Pas plus vieux que 21 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critères d'inclusion - Bénéficiaire de la greffe :

  • Âge inférieur ou égal à 21 ans.
  • N'a pas de donneur apparié apparenté/frère/sœur (MSD) ou de donneur bénévole apparié non apparenté (MUD) disponible dans le temps nécessaire pour le don de cellules souches.
  • A un donneur membre de la famille compatible avec l'antigène leucocytaire partiellement humain (HLA) (≥ 3 sur 6).
  • Possède une unité unique de sang de cordon ombilical (UCB) partiellement compatible HLA (≥ 4 sur 6) avec une dose de cellules adéquate. Les unités UCB doivent remplir les conditions d'éligibilité décrites dans le 21 CFR 1271 et les directives de l'agence.

  • Hématologie maligne à haut risque.

    • Leucémie lymphoïde aiguë (LAL) à haut risque en rémission complète-1 (CR)1. [Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, t(9;22), hypodiploïde, M2 ou moelle supérieure à la fin de l'induction, les nourrissons atteints de fusion de leucémie de lignée mixte (MLL) ou t(4;11)].
    • TOUS en CR2 à haut risque. [Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, t(9;22), rechute de la moelle osseuse (BM) <36 mois CR1, T-ALL, rechute isolée du système nerveux central (SNC) très précoce (< 6mo CR1).]
    • TOUS en CR3 ou ultérieur.
    • Leucémie myéloïde aiguë (LMA) dans la CR1 à haut risque. [Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, les MDS précédents, 5q-, -5, -7, FAB M6, FAB M7 non t(1;22), maladie résiduelle minimale (MRD) ≥ 5 % au jour 22 (AML08), moelle osseuse M3 après induction 1, moelle M2 après deux cycles d'induction, FLT3-ITD.]
    • LAM en CR2 ou ultérieur.
    • LAM liée au traitement, avec antécédent de malignité en RC > 12 mois
    • Syndrome myélodysplasique (SMD), primaire ou secondaire
    • Cellules tueuses naturelles (NK), leucémie biphénotypique ou indifférenciée en CR1 ou ultérieur.
    • Leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase accélérée, ou en phase chronique avec positivité moléculaire persistante ou intolérance à l'inhibiteur de la tyrosine kinase.
    • Lymphome de Hodgkin en CR2 ou ultérieur après échec d'une greffe de cellules hématopoïétiques (HCT) autologue antérieure, ou incapable de mobiliser des cellules souches pour une HCT autologue.
    • Lymphome non hodgkinien en CR2 ou ultérieur.
    • Leucémie myélomonocytaire juvénile (JMML).
    • Hémopathies malignes réfractaires [LAL, LAM, leucémie myéloïde chronique (LMC) en crise blastique, lymphome hodgkinien ou non hodgkinien] dues à une rechute chimiorésistante ou à un échec de l'induction primaire.
    • Tous les patients présentant des signes de leucémie du SNC doivent être traités et être en RC du SNC pour être éligibles à l'étude.

  • Le patient doit remplir l'évaluation pré-transplantation :

    • Fonction cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 40 % ou fraction de raccourcissement (SF) ≥ 25 %.
    • Clairance de la créatinine (CrCL) ou débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 50 ml/min/1,73 m2.
    • Capacité vitale forcée (CVF) ≥ 50 % de la valeur prédite ou oxymétrie de pouls (Pox) ≥ 92 % à l'air ambiant.
    • Score de performance de Karnofsky ou Lansky ≥ 50.
    • Bilirubine ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale pour l'âge.
    • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 5x la limite supérieure de la normale pour l'âge.
    • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5x la limite supérieure de la normale pour l'âge.

Critères d'exclusion - Receveur de greffe :

  • Le patient a un donneur compatible MSD, bénévole non apparenté (MURD) ou un donneur haploidentique incompatible avec les récepteurs tueurs d'immunoglobulines (KIR) disponible dans le temps nécessaire pour le don de cellules souches.
  • Le patient a une autre tumeur maligne active autre que celle pour laquelle HCT est indiqué.
  • La patiente est enceinte, confirmée par un test de grossesse sérique ou urinaire positif dans les 14 jours précédant l'inscription.
  • La patiente allaite.
  • Le patient a le syndrome de Down.
  • Le patient a une infection bactérienne, fongique ou virale actuelle non contrôlée selon le jugement de l'investigateur principal.

Critères d'inclusion - donneur haploidentique

  • Au moins un haplotype unique apparié (≥ 3 sur 6) membre de la famille
  • Au moins 18 ans.
  • Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) négatif.
  • Pas enceinte comme confirmé par un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours précédant l'inscription (si une femme).
  • Pas d'allaitement.

  • En ce qui concerne l'éligibilité, est identifié comme étant :

    • Achèvement du processus de détermination de l'éligibilité des donneurs, comme indiqué dans 21 CFR 1271 et les directives de l'agence ; OU
    • Ne répond pas aux critères d'éligibilité 21 CFR 1271, mais a une déclaration de besoin médical urgent remplie par le chercheur principal ou le médecin sous-chercheur conformément au 21 CFR 1271.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement

Interventions : cyclophosphamide, thiotépa, fludarabine, melphalan, mesna, facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), mycophénolate mofétil, tacrolimus, méthylprednisolone, irradiation lymphoïde totale et perfusions de lymphocytes.

Les cellules pour perfusion sont préparées à l'aide du système CliniMACS.
Dispositif: CliniMACS
Le mécanisme d'action du système de sélection de cellules CliniMACS est basé sur le tri cellulaire activé magnétiquement (MACS). Le dispositif CliniMACS est un outil puissant pour l'isolement de nombreux types de cellules à partir de mélanges de cellules hétérogènes (par ex. produits d'aphérèse). Ceux-ci peuvent ensuite être séparés dans un champ magnétique à l'aide d'un marqueur immunomagnétique spécifique au type de cellule d'intérêt, comme les cellules T humaines CD3+.
Autres noms:
  • Système de sélection de cellules
Médicament: Mesna
Mesna est généralement dosé à environ 25% de la dose de cyclophosphamide. Il est généralement administré par voie intraveineuse avant et à nouveau 3, 6 et 9 heures après chaque dose de cyclophosphamide.
Autres noms:
  • Mesnex
Médicament: Cyclophosphamide
Administré par perfusion intraveineuse dans le cadre du régime de préparation.
Autres noms:
  • Cytoxane
Médicament: Thiotépa
Administré par perfusion intraveineuse dans le cadre du régime de préparation.
Autres noms:
  • TESPA
  • ATSP
  • Thioplex(R)
Médicament: Fludarabine
Administré par perfusion intraveineuse dans le cadre du régime de préparation.
Autres noms:
  • Fludara
Médicament: Melphalan
Administré par perfusion intraveineuse dans le cadre du régime de préparation.
Autres noms:
  • Moutarde à la phénylalanine
  • Alkeran
  • L-PAM
  • Moutarde à la L-phénylalanine
  • L-sarcolysine
Biologique: G-CSF
Administré soit par perfusion intraveineuse, soit par voie sous-cutanée quotidiennement jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 2000 pendant 3 jours consécutifs.
Autres noms:
  • Filgrastim
  • Neupogen(R)
  • Facteur de stimulation des colonies de granulocytes (C-CSF)
Médicament: Mycophénolate mofétil
Administré par voie orale ou par perfusion intraveineuse dans le cadre de l'immunosuppression post-transplantation.
Autres noms:
  • MMF
  • CellCept(R)
Médicament: Tacrolimus
Administré par voie orale ou par perfusion intraveineuse dans le cadre de l'immunosuppression post-transplantation.
Autres noms:
  • FK506
  • Prograf(MD)
  • Protopic(R)
Médicament: Méthylprednisolone
Administré par voie intraveineuse ou orale, si nécessaire pour traiter la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD).
Autres noms:
  • Solu-Médrol
  • Medrol(R)
Radiation: Irradiation lymphoïde totale
Le TLI sera administré en fractions divisées données à un minimum de 6 heures d'intervalle.
Autres noms:
  • TLI
Biologique: Perfusions lymphocytaires
Les donneurs subiront une mobilisation haploidentique avec le G-CSF. Les cellules seront collectées par leucaphérèse pendant deux jours, puis traitées à l'aide du dispositif expérimental CliniMACS et du réactif CD34 Microbead, conformément aux instructions du fabricant.
Autres noms:
  • IDD
  • Perfusions de lymphocytes de donneur

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec greffe de neutrophiles
Délai: Jusqu'au jour 42 post-transplantation
La greffe de neutrophiles est définie comme une récupération du nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 0,5 x 10^9/L (500/mm^3) pour trois valeurs de laboratoire consécutives obtenues à des jours différents (dérivées de l'un ou l'autre des donneurs). La date de prise de greffe est la date de la première des trois valeurs de laboratoire consécutives. Le nombre de patients greffés par jour +42 après la greffe est fourni.
Jusqu'au jour 42 post-transplantation

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec une rechute maligne
Délai: Un an après la greffe

La rechute a été évaluée à l'aide des critères standard de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour chaque maladie. L'estimation de l'incidence cumulée des rechutes sera estimée à l'aide de la méthode de Kalbfleisch-Prentice. Rechute définie comme la récidive de la maladie initiale. La mort est l'événement à risque concurrent. L'analyse sera mise en œuvre à l'aide de la macro du système d'analyse statistique (SAS) (bmacro252-Excel2007\cin).

En raison de la clôture précoce de l'étude, un petit nombre de patients ont été recrutés. Par la suite, le nombre de patients qui ont connu une rechute maligne est fourni
Un an après la greffe
Nombre de participants avec survie sans événement (EFS)
Délai: Un an après la greffe

L'estimation de Kaplan-Meier de l'EFS avec rechute, décès dû à toute cause et échec du greffon en tant qu'événements ainsi que leurs erreurs standard seront calculées à l'aide de la macro SAS (bmacro251-Excel2007\kme) disponible au Département de biostatistique de St. Jude, où EFS = min (date du dernier suivi, date de rechute, date d'échec de la greffe, date de décès quelle qu'en soit la cause) - date de la greffe, et tous les participants survivants au moment de l'analyse sans événement seront censurés. Le nombre de participants qui n'ont vécu aucun de ces événements pendant un an après la greffe est indiqué.

En raison de la clôture précoce de l'étude, un petit nombre de patients ont été recrutés. Par la suite, le nombre de patients qui n'ont subi aucun des événements définis ci-dessus est fourni.
Un an après la greffe
Nombre de participants avec survie globale (OS)
Délai: Un an après la greffe

L'estimation de Kaplan-Meier de la SG avec rechute, décès dû à toute cause et échec du greffon en tant qu'événements ainsi que leurs erreurs standard seront calculées à l'aide de la macro SAS (bmacro251-Excel2007\kme) disponible au Département de biostatistique de St. Jude, où OS = min (date du dernier suivi, date du décès) - date de la greffe de cellules hématopoïétiques (HCT) et tous les participants survivants après 1 an après la greffe seront considérés comme censurés.

En raison de la clôture précoce de l'étude, un petit nombre de patients ont été recrutés. Par la suite, le nombre de patients qui ne sont pas décédés à 1 an après la greffe est fourni.
Un an après la greffe
Nombre de participants par gravité atteints de maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) au cours des 100 premiers jours après HCT
Délai: 100 jours après la greffe

L'incidence cumulée de la GVHD aiguë a été estimée à l'aide de la méthode de Kalbfleisch-Prentice. La mort est l'événement à risque concurrent. La macro SAS (bmacro252-Excel2007\cin) disponible à St. Jude a été utilisée pour l'analyse. La gravité et le stade de la GVHD ont été déterminés à l'aide des directives de consensus du Comité sur les cellules souches du Clinical Oncology Group (COG) pour établir le stade de l'organe et le grade global de la GVHD aiguë. Les participants sont classés sur une échelle de I à IV, I étant léger et IV étant sévère.

Grade clinique global (basé sur le stade le plus élevé obtenu) :

Grade 0 : Aucun stade 1 à 4 d'aucun organe. Grade I : Peau de stade 1-2 et aucune atteinte du foie ou de l'intestin. Grade II : peau de stade 3, ou atteinte hépatique de stade I, ou gastro-intestinal (GI) de stade 1.

Grade III : Peau de stade 0-3, avec foie de stade 2-3 ou GI de stade 2-3. Grade IV : atteinte cutanée, hépatique ou gastro-intestinale de stade 4.

En raison de la clôture précoce de l'étude, un petit nombre de patients ont été recrutés. Le nombre de patients ayant subi une GVHD aiguë est fourni.
100 jours après la greffe
Nombre de participants par gravité atteints de maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHD) au cours des 100 premiers jours après le HCT
Délai: 100 jours après la greffe

L'incidence cumulée de la GVHD aiguë et chronique a été estimée à l'aide de la méthode de Kalbfleisch-Prentice. La mort est un événement à risque concurrent. La macro SAS (bmacro252-Excel2007\cin) disponible à St. Jude a été utilisée pour cette analyse. La gravité de la GVHD chronique a été évaluée à l'aide du score de gravité global du consensus des National Institutes of Health (NIH). Léger est considéré comme un meilleur résultat, sévère étant le pire.

Critères de classement de la GVHD chronique :

Léger : 1 à 2 organes/sites, score d'organe maximal de 1 et score pulmonaire de 1. Modéré : 3 organes/sites ou plus et score d'organe maximal de 1 et score pulmonaire de 1, OU au moins 1 organe/site et score maximal score d'organe de 2 et score de poumon de 1. Sévère : au moins 1 organe/site et score d'organe maximal de 3 et score de poumon de 2-3.

En raison de la clôture précoce de l'étude, un petit nombre de patients ont été recrutés. Par la suite, le nombre de patients ayant subi une GVHD chronique est fourni.
100 jours après la greffe
Nombre de participants avec échec de greffe secondaire
Délai: 100 jours après la greffe

L'incidence cumulée de l'échec secondaire du greffon sera estimée à l'aide de la méthode de Kalbfleisch-Prentice. Les décès dus à la toxicité et les rechutes avant le jour 100 sont les événements concurrents.

L'échec secondaire de la greffe ou le rejet de la greffe sera défini comme aucune preuve de chimérisme du donneur par le sang du cordon ombilical (UCB) et/ou un donneur haploidentique (<10 %), ou trop peu de cellules pour effectuer une analyse de chimérisme adéquate, chez les participants à la recherche ayant déjà reçu une greffe de neutrophiles .

En raison de la clôture précoce de l'étude, un petit nombre de patients ont été recrutés. Par la suite, le nombre de patients qui ont subi un échec secondaire du greffon est fourni.
100 jours après la greffe
Nombre de participants atteints de mortalité liée à la transplantation (TRM)
Délai: 100 jours après la greffe

La TRM désigne tout décès en rémission et lié à la thérapie protocolaire. L'incidence cumulée des TRM a été estimée à l'aide de la méthode de Kalbfleisch-Prentice. Les décès avant le jour 100 pour d'autres raisons sont les événements les plus complets.

En raison de la clôture précoce de l'étude, un petit nombre de patients ont été recrutés. Par la suite, le nombre de patients ayant subi une TRM est fourni.
100 jours après la greffe
Nombre de participants atteints de morbidité liée à la greffe
Délai: 100 jours après la greffe

Tout patient qui a présenté des événements indésirables répertoriés comme probables ou certains dans les 100 premiers jours après la greffe est compté comme morbidité liée à la greffe. L'incidence cumulée de la morbidité liée à la greffe sera estimée à l'aide de la méthode de Kalbfleisch-Prentice. Les décès avant le jour 100 sont les événements à risque concurrents.

En raison de la clôture précoce de l'étude, un petit nombre de patients ont été recrutés. Par la suite, le nombre de patients ayant subi au moins une morbidité liée à la greffe est fourni.
100 jours après la greffe

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

St. Jude Children's Research Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

11 juillet 2014

Achèvement primaire (Réel)

23 mai 2017

Achèvement de l'étude (Réel)

23 mai 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 juillet 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

21 juillet 2014

Première publication (Estimation)

24 juillet 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

7 février 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 janvier 2018

Dernière vérification

1 août 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • HAPCORD
  • NCI-2014-00526 (Identificateur de registre: NCI Clinical Trial Registration Program)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Oui

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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