La romidepsine dans le traitement des patients atteints de maladie du greffon contre l'hôte réfractaire aux stéroïdes

Critère d'intégration:

• Patients atteints de GVHD aiguë (aGVHD) ou GVHD chronique (cGVHD) réfractaire aux stéroïdes (ou à un traitement immunosuppresseur [IST])
• Nombre absolu de neutrophiles >= 750/mm^3
• Numération plaquettaire >= 50 000/mm^3
• Intervalle QT corrigé (QTc) =< 480 msec
• Bilirubine =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN
• Potassium sérique >= 3,8 mmol/L
• Magnésium sérique >= 1,8 mg/dL
• Créatinine sérique =< 2,0 mg/dl
• Indice de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-3
• Les patients peuvent suivre une thérapie de réplétion électrolytique pour répondre aux critères d'éligibilité

• Les patients doivent être programmés pour des doses décroissantes de (ou ne plus être traités avec) :

  • Ciclosporine;
  • Tacrolimus;
  • Sirolimus;
  • Stéroïdes (les patients peuvent prendre des doses physiologiques de stéroïdes)
• Les patients recevant une photophérèse extracorporelle doivent interrompre la photophérèse extracorporelle ou être placés sur un calendrier dégressif ;
• Tout traitement antérieur pour la GVHD doit être terminé et interrompu à l'exception de ce qui précède ;
• Les patients atteints de tumeurs malignes associées au proto-oncogène 1 (abl) de la région du point critique (bcr)-ABL peuvent recevoir un inhibiteur de la tyrosine kinase comme traitement ou prophylaxie de la maladie maligne
• Il ne doit pas y avoir d'infections actives non contrôlées ou de conditions médicales qui, selon l'investigateur, compromettront la sécurité du traitement et / ou l'évaluation de l'efficacité du traitement
• Le patient doit être conscient du risque élevé et de la nature expérimentale du traitement et fournir un consentement éclairé
• Test de grossesse sérique négatif au moment de l'inscription pour les femmes en âge de procréer
• Pour les hommes et les femmes en âge de procréer, utilisation de méthodes contraceptives efficaces pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de romidepsine

Critère d'exclusion:

• Infection active/non contrôlée
• Signes de rechute de la maladie
• Espérance de vie < 12 semaines
• Femelles gestantes ou allaitantes
• Traitement antérieur par la romidepsine
• Séropositif connu ou infection virale active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) ; les patients qui sont séropositifs à cause du vaccin contre le virus de l'hépatite B sont éligibles

• Toute anomalie cardiaque connue telle que :

  • Syndrome du QT long congénital
  • Intervalle QTc >= 480 millisecondes ;
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois du cours 1, jour 1 (C1D1); les sujets ayant des antécédents d'infarctus du myocarde entre 6 et 12 mois avant C1D1 qui sont asymptomatiques et ont eu une évaluation du risque cardiaque négative (test d'effort sur tapis roulant, test d'effort de médecine nucléaire ou échocardiogramme d'effort) depuis l'événement peuvent participer ;
  • Autres anomalies significatives de l'électrocardiogramme (ECG), y compris bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré de type II, bloc AV du 3e degré ou bradycardie (fréquence ventriculaire inférieure à 50 battements/min) ;
  • Maladie coronarienne (CAD) symptomatique, p. ex., angine canadienne de classe II-IV ; chez tout patient pour lequel il existe un doute, le patient doit subir une imagerie d'effort et, en cas d'anomalie, une angiographie pour définir la présence ou non d'une coronaropathie ;
  • Un ECG enregistré lors du dépistage montrant des signes d'ischémie cardiaque (dépression ST de> = 2 mm, mesurée de la ligne isoélectrique au segment ST); en cas de doute, le patient doit subir une imagerie d'effort et, en cas d'anomalie, une angiographie pour définir la présence ou non d'une coronaropathie ;
  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) qui répond aux définitions de classe II à IV de la New York Heart Association (NYHA) et/ou fraction d'éjection < 40 % par acquisition multi-fenêtrée (MUGA) ou < 50 % par échocardiogramme et/ou imagerie par résonance magnétique (IRM );
  • Antécédents connus de tachycardie ventriculaire soutenue (TV), de fibrillation ventriculaire (FV), de torsades de pointes ou d'arrêt cardiaque, sauf si actuellement traités avec un défibrillateur automatique implantable (AICD) ;
  • cardiomégalie hypertrophique ou cardiomyopathie restrictive due à un traitement antérieur ou à une autre cause ;
  • Toute arythmie cardiaque nécessitant une médication anti-arythmique (hors bêta-bloquants à doses stables)
• Hypertension non contrôlée, c'est-à-dire tension artérielle (TA) >= 160/95 ; les patients ayant des antécédents d'hypertension contrôlée par des médicaments doivent être à une dose stable (depuis au moins un mois) et répondre à tous les autres critères d'inclusion ; ou
• Les patients prenant des médicaments entraînant un allongement significatif de l'intervalle QT doivent subir un ECG avant chaque traitement
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4)
• Utilisation concomitante de médicaments connus pour induire une réaction de type disulfirame à l'alcool