Romidepsina no tratamento de pacientes com doença de enxerto contra hospedeiro refratária a esteroides

Critério de inclusão:

• Pacientes com esteroides (ou terapia imunossupressora [IST]) GVHD agudo refratário (aGVHD) ou GVHD crônico (cGVHD)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 750/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 50.000/mm^3
• Intervalo QT corrigido (QTc) =< 480 ms
• Bilirrubina =< 1,5 x limite superior do normal (ULN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN
• Potássio sérico >= 3,8 mmol/L
• Magnésio sérico >= 1,8 mg/dL
• Creatinina sérica = < 2,0 mg/dl
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-3
• Os pacientes podem ser submetidos à terapia de reposição de eletrólitos para atender aos requisitos de elegibilidade

• Os pacientes devem ser agendados para reduzir as doses de (ou não mais tratados com):

  • Ciclosporina;
  • Tacrolimo;
  • Sirolimo;
  • Esteróides (os pacientes podem estar em doses fisiológicas de esteróides)
• Os pacientes que recebem fotoférese extracorpórea devem descontinuar a fotoférese extracorpórea ou colocá-la em um esquema de redução gradual;
• Qualquer terapia anterior para GVHD deve ser concluída e descontinuada com exceção do acima;
• Pacientes com malignidades associadas ao proto-oncogene 1 (abl) da região de cluster de ponto de interrupção (bcr)-ABL podem estar recebendo um inibidor de tirosina quinase como terapia ou profilaxia para doenças malignas
• Não deve haver infecções ativas não controladas ou condições médicas que o investigador considere que possam comprometer a segurança do tratamento e/ou a avaliação da eficácia da terapia
• O paciente deve estar ciente do alto risco e da natureza experimental do tratamento e fornecer consentimento informado
• Teste de gravidez sérico negativo no momento da inscrição para mulheres com potencial para engravidar
• Para homens e mulheres com potencial para engravidar, uso de métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose de romidepsina

Critério de exclusão:

• Infecção ativa/descontrolada
• Evidência de doença recidivante
• Expectativa de vida < 12 semanas
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Terapia prévia com romidepsina
• Soropositivo conhecido ou infecção viral ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV); pacientes que são soropositivos por causa da vacina do vírus da hepatite B são elegíveis

• Quaisquer anomalias cardíacas conhecidas, tais como:

  • Síndrome do QT longo congênito
  • intervalo QTc >= 480 milissegundos;
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses do curso 1, dia 1 (C1D1); indivíduos com história de infarto do miocárdio entre 6 e 12 meses antes de C1D1 que são assintomáticos e tiveram uma avaliação de risco cardíaco negativa (teste de esforço em esteira, teste de estresse em medicina nuclear ou ecocardiograma de estresse) desde o evento podem participar;
  • Outras anormalidades significativas do eletrocardiograma (ECG), incluindo bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II, bloqueio AV de 3º grau ou bradicardia (frequência ventricular inferior a 50 batimentos/min);
  • Doença arterial coronariana (DAC) sintomática, por exemplo, angina canadense classe II-IV; em qualquer paciente em que haja dúvida, o paciente deve fazer um estudo de imagem de estresse e, se anormal, uma angiografia para definir se a DAC está presente ou não;
  • Um ECG registrado na triagem mostrando evidências de isquemia cardíaca (infradesnivelamento do segmento ST >= 2 mm, medido da linha isoelétrica ao segmento ST); em caso de dúvida, o paciente deve fazer um estudo de imagem de estresse e, se anormal, uma angiografia para definir se há ou não DAC;
  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) que atende às definições de classe II a IV da New York Heart Association (NYHA) e/ou fração de ejeção < 40% por aquisição múltipla (MUGA) ou < 50% por ecocardiograma e/ou ressonância magnética (MRI );
  • Uma história conhecida de taquicardia ventricular sustentada (TV), fibrilação ventricular (FV), Torsade de Pointes ou parada cardíaca, a menos que atualmente tratada com um desfibrilador cardioversor automático implantável (AICD);
  • Cardiomegalia hipertrófica ou cardiomiopatia restritiva de tratamento anterior ou outra causa;
  • Qualquer arritmia cardíaca que exija medicação antiarrítmica (excluindo doses estáveis ​​de betabloqueadores)
• Hipertensão não controlada, ou seja, pressão arterial (PA) >= 160/95; pacientes com história de hipertensão controlada por medicamentos devem estar em dose estável (há pelo menos um mês) e preencher todos os outros critérios de inclusão; ou
• Pacientes que tomam medicamentos que levam a prolongamento significativo do intervalo QT devem fazer um ECG antes de cada tratamento
• Uso concomitante de inibidores do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4)
• Uso concomitante de medicamentos conhecidos por induzir uma reação do tipo dissulfiram ao álcool