Romidepsin vid behandling av patienter med steroid-refraktär graft-versus-värdsjukdom

Inklusionskriterier:

• Patienter med steroid (eller immunsuppressiv terapi [IST]) refraktär akut GVHD (aGVHD) eller kronisk GVHD (cGVHD)
• Absolut neutrofilantal >= 750/mm^3
• Trombocytantal >= 50 000/mm^3
• Korrigerat QT-intervall (QTc) =< 480 msek
• Bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x ULN
• Serumkalium >= 3,8 mmol/L
• Serummagnesium >= 1,8 mg/dL
• Serumkreatinin =< 2,0 mg/dl
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0-3
• Patienter kan genomgå elektrolytrepletionsbehandling för att uppfylla behörighetskraven

• Patienter måste schemaläggas för nedtrappande doser av (eller inte längre behandlas med):

  • Cyklosporin;
  • takrolimus;
  • Sirolimus;
  • Steroider (patienter kan vara på fysiologiska doser av steroider)
• Patienter som får extrakorporeal fotoferes måste avbryta extrakorporeal fotoferes eller placeras på ett avsmalnande schema;
• All tidigare behandling för GVHD måste avslutas och avbrytas med undantag av ovanstående;
• Patienter med brytpunktsklusterregion (bcr)-ABL proto-onkogen 1 (abl) associerade maligniteter kan vara på en tyrosinkinashämmare som terapi eller profylax för malign sjukdom
• Det får inte finnas några okontrollerade aktiva infektioner eller medicinska tillstånd som utredaren anser kommer att äventyra behandlingens säkerhet och/eller bedömningen av behandlingens effektivitet
• Patienten måste vara medveten om behandlingens höga risk och experimentella karaktär och ge informerat samtycke
• Negativt serumgraviditetstest vid tidpunkten för inskrivningen för kvinnor i fertil ålder
• För män och kvinnor i barnproducerande potential, användning av effektiva preventivmetoder under studien och i minst 6 månader efter den sista dosen av romidepsin

Exklusions kriterier:

• Aktiv/okontrollerad infektion
• Bevis på återfall av sjukdom
• Förväntad livslängd < 12 veckor
• Gravida eller ammande kvinnor
• Tidigare behandling med romidepsin
• Känd seropositiv för eller aktiv viral infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV); patienter som är seropositiva på grund av hepatit B-virusvaccin är berättigade

• Alla kända hjärtavvikelser såsom:

  • Medfödd långt QT-syndrom
  • QTc-intervall >= 480 millisekunder;
  • Hjärtinfarkt inom 6 månader av kurs 1, dag 1 (C1D1); försökspersoner med en historia av hjärtinfarkt mellan 6 och 12 månader före C1D1 som är asymtomatiska och har haft en negativ hjärtriskbedömning (stresstest på löpband, stresstest för nukleärmedicin eller stressekokardiogram) sedan händelsen kan delta;
  • Andra signifikanta elektrokardiogram (EKG) abnormiteter inklusive 2:a gradens atrioventrikulära (AV) block typ II, 3:e gradens AV-block eller bradykardi (ventrikulär frekvens mindre än 50 slag/min);
  • Symtomatisk kranskärlssjukdom (CAD), t.ex. angina kanadensisk klass II-IV; hos alla patienter där det råder tvivel bör patienten genomgå en stressavbildningsstudie och, om onormalt, angiografi för att fastställa om CAD föreligger eller inte;
  • Ett EKG registrerat vid screening som visar tecken på hjärtischemi (ST-depression på >= 2 mm, mätt från isoelektrisk linje till ST-segmentet); om det råder några tvivel bör patienten genomgå en stressavbildningsstudie och, om det är onormalt, angiografi för att fastställa om CAD är närvarande eller inte;
  • Kongestiv hjärtsvikt (CHF) som uppfyller New York Heart Association (NYHA) klass II till IV definitioner och/eller ejektionsfraktion < 40 % vid multi-gated acquisition (MUGA) skanning eller < 50 % med ekokardiogram och/eller magnetisk resonanstomografi (MRT) );
  • En känd historia av ihållande ventrikulär takykardi (VT), ventrikulärt flimmer (VF), Torsade de Pointes eller hjärtstillestånd om det inte för närvarande behandlas med en automatisk implanterbar cardioverter-defibrillator (AICD);
  • Hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomyopati från tidigare behandling eller annan orsak;
  • Alla hjärtarytmier som kräver en antiarytmisk medicin (exklusive stabila doser av betablockerare)
• Okontrollerad hypertoni, dvs blodtryck (BP) av >= 160/95; patienter som har en historia av hypertoni kontrollerad med medicin måste ha en stabil dos (under minst en månad) och uppfylla alla andra inklusionskriterier; eller
• Patienter som tar läkemedel som leder till betydande QT-förlängning måste ha ett EKG före varje behandling
• Samtidig användning av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, hämmare av polypeptid 4 (CYP3A4)
• Samtidig användning av läkemedel som är kända för att inducera en disulfiramliknande reaktion på alkohol