Romidepsina en el tratamiento de pacientes con enfermedad de injerto contra huésped refractaria a esteroides

Criterios de inclusión:

• Pacientes con EICH aguda (aGVHD) refractaria a esteroides (o terapia inmunosupresora [IST]) o EICH crónica (cGVHD)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 750/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 50.000/mm^3
• Intervalo QT corregido (QTc) =< 480 ms
• Bilirrubina =< 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x LSN
• Potasio sérico >= 3,8 mmol/L
• Magnesio sérico >= 1,8 mg/dL
• Creatinina sérica =< 2,0 mg/dl
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-3
• Los pacientes pueden someterse a una terapia de reposición de electrolitos para cumplir con los requisitos de elegibilidad.

• Los pacientes deben ser programados para dosis decrecientes de (o ya no recibir tratamiento con):

  • ciclosporina;
  • tacrólimus;
  • sirolimús;
  • Esteroides (los pacientes pueden estar en dosis fisiológicas de esteroides)
• Los pacientes que reciben fotoféresis extracorpórea deben descontinuar la fotoféresis extracorpórea o colocarse en un programa de reducción gradual;
• Cualquier terapia anterior para GVHD debe completarse y descontinuarse con la excepción de lo anterior;
• Los pacientes con neoplasias malignas asociadas con el protooncogén 1 (abl) de la región de punto de quiebre (bcr)-ABL pueden recibir un inhibidor de la tirosina quinasa como terapia o profilaxis de enfermedades malignas
• No debe haber infecciones activas no controladas o condiciones médicas que el investigador considere que comprometerán la seguridad del tratamiento y/o la evaluación de la eficacia de la terapia.
• El paciente debe ser consciente del alto riesgo y la naturaleza experimental del tratamiento y dar su consentimiento informado.
• Prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la inscripción para mujeres en edad fértil
• Para hombres y mujeres en edad fértil, uso de métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de romidepsina.

Criterio de exclusión:

• Infección activa/no controlada
• Evidencia de enfermedad recidivante
• Esperanza de vida < 12 semanas
• Hembras embarazadas o en período de lactancia
• Terapia previa con romidepsina
• Seropositivo conocido o infección viral activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC); Los pacientes que son seropositivos debido a la vacuna contra el virus de la hepatitis B son elegibles

• Cualquier anomalía cardíaca conocida, como:

  • Síndrome de QT largo congénito
  • Intervalo QTc >= 480 milisegundos;
  • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses del curso 1, día 1 (C1D1); pueden participar sujetos con antecedentes de infarto de miocardio entre 6 y 12 meses antes de C1D1 que estén asintomáticos y hayan tenido una evaluación de riesgo cardíaco negativa (prueba de esfuerzo en cinta rodante, prueba de esfuerzo de medicina nuclear o ecocardiograma de estrés) desde el evento;
  • Otras anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG), incluido el bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, el bloqueo AV de tercer grado o la bradicardia (frecuencia ventricular inferior a 50 latidos/min);
  • Enfermedad arterial coronaria (CAD) sintomática, por ejemplo, angina canadiense clase II-IV; en cualquier paciente en el que haya dudas, el paciente debe tener un estudio de imágenes de estrés y, si es anormal, una angiografía para definir si hay o no CAD presente;
  • Un ECG registrado en la selección que muestre evidencia de isquemia cardíaca (descenso del ST de >= 2 mm, medido desde la línea isoeléctrica hasta el segmento ST); en caso de duda, el paciente debe someterse a un estudio de imágenes de estrés y, si es anormal, a una angiografía para definir si hay o no CAD presente;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) que cumple con las definiciones de clase II a IV de la New York Heart Association (NYHA) y/o fracción de eyección < 40 % mediante exploración multigated (MUGA) o < 50 % mediante ecocardiograma y/o resonancia magnética nuclear (RMN) );
  • Antecedentes conocidos de taquicardia ventricular (TV) sostenida, fibrilación ventricular (VF), Torsade de Pointes o paro cardíaco, a menos que actualmente se trate con un desfibrilador cardioversor automático implantable (AICD);
  • Cardiomegalia hipertrófica o miocardiopatía restrictiva por tratamiento previo u otra causa;
  • Cualquier arritmia cardíaca que requiera un medicamento antiarrítmico (excluyendo dosis estables de betabloqueantes)
• Hipertensión no controlada, es decir, presión arterial (PA) de >= 160/95; los pacientes que tienen antecedentes de hipertensión controlada con medicamentos deben estar en una dosis estable (durante al menos un mes) y cumplir con todos los demás criterios de inclusión; o
• Los pacientes que toman medicamentos que provocan una prolongación significativa del intervalo QT deben someterse a un ECG antes de cada tratamiento.
• Uso concomitante de inhibidores del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4)
• Uso concomitante de medicamentos que se sabe que inducen una reacción al alcohol similar al disulfiram