Romidepsin v léčbě pacientů s onemocněním štěpu proti hostiteli refrakterním na steroidy

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti se steroidy (nebo imunosupresivní terapií [IST]) refrakterní akutní GVHD (aGVHD) nebo chronickou GVHD (cGVHD)
• Absolutní počet neutrofilů >= 750/mm^3
• Počet krevních destiček >= 50 000/mm^3
• Korigovaný QT interval (QTc) =< 480 msec
• Bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ULN
• Sérový draslík >= 3,8 mmol/l
• Sérový hořčík >= 1,8 mg/dl
• Sérový kreatinin =< 2,0 mg/dl
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-3
• Pacienti mohou podstoupit terapii doplňováním elektrolytů, aby splnili požadavky na způsobilost

• U pacientů musí být naplánováno snižování dávek (nebo již nejsou léčeni):

  • cyklosporin;
  • takrolimus;
  • sirolimus;
  • Steroidy (pacienti mohou být na fyziologických dávkách steroidů)
• Pacienti podstupující mimotělní fotoforézu musí přerušit mimotělní fotoforézu nebo musí být zařazeni do režimu zužování;
• Jakákoli předchozí léčba GVHD musí být dokončena a přerušena s výjimkou výše uvedeného;
• Pacienti s malignitami souvisejícími s oblastí zlomového klastru (bcr)-ABL proto-onkogenem 1 (abl) mohou užívat inhibitor tyrozinkinázy jako terapii nebo profylaxi maligního onemocnění
• Nesmí docházet k žádným nekontrolovaným aktivním infekcím nebo zdravotním stavům, o kterých se zkoušející domnívá, že ohrožují bezpečnost léčby a/nebo hodnocení účinnosti terapie.
• Pacient si musí být vědom vysokého rizika a experimentální povahy léčby a poskytnout informovaný souhlas
• Negativní těhotenský test v séru v době zápisu u žen ve fertilním věku
• U mužů a žen s potenciálem produkovat děti použití účinných antikoncepčních metod během studie a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce romidepsinu

Kritéria vyloučení:

• Aktivní/nekontrolovaná infekce
• Důkaz recidivy onemocnění
• Předpokládaná délka života < 12 týdnů
• Těhotné nebo kojící ženy
• Předchozí léčba romidepsinem
• Známá séropozitivní nebo aktivní virová infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV); vhodní jsou pacienti, kteří jsou séropozitivní kvůli vakcíně proti viru hepatitidy B

• Jakékoli známé srdeční abnormality, jako jsou:

  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  • interval QTc >= 480 milisekund;
  • Infarkt myokardu do 6 měsíců kurs 1, den 1 (C1D1); subjekty s anamnézou infarktu myokardu mezi 6 a 12 měsíci před C1D1, kteří jsou asymptomatičtí a měli negativní hodnocení srdečního rizika (zátěžový test na běžeckém pásu, zátěžový test nukleární medicíny nebo zátěžový echokardiogram), protože se akce může zúčastnit;
  • Jiné významné abnormality elektrokardiogramu (EKG) včetně atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně typu II, AV blokády 3. stupně nebo bradykardie (komorová frekvence nižší než 50 tepů/min);
  • Symptomatické onemocnění koronárních tepen (CAD), např. angina kanadské třídy II-IV; u každého pacienta, u kterého existují pochybnosti, by měl pacient podstoupit zátěžovou zobrazovací studii, a pokud je abnormální, angiografii, aby se určilo, zda je přítomna CAD;
  • EKG zaznamenané při screeningu ukazující známky srdeční ischemie (deprese ST >= 2 mm, měřeno od izoelektrické linie k segmentu ST); v případě jakýchkoliv pochybností by měl pacient podstoupit zátěžovou zobrazovací studii a v případě abnormální angiografie, aby se určilo, zda je přítomna CAD;
  • Městnavé srdeční selhání (CHF), které odpovídá definicím třídy II až IV New York Heart Association (NYHA) a/nebo ejekční frakci < 40 % podle skenu s více hradlovou akvizicí (MUGA) nebo < 50 % podle echokardiogramu a/nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI );
  • Známá anamnéza setrvalé ventrikulární tachykardie (VT), ventrikulární fibrilace (VF), Torsade de Pointes nebo srdeční zástavy, pokud nejsou aktuálně řešeny automatickým implantabilním kardioverter-defibrilátorem (AICD);
  • Hypertrofická kardiomegalie nebo restriktivní kardiomyopatie z předchozí léčby nebo z jiné příčiny;
  • Jakákoli srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (s výjimkou stabilních dávek beta-blokátorů)
• nekontrolovaná hypertenze, tj. krevní tlak (BP) >= 160/95; pacienti s anamnézou hypertenze kontrolované medikací musí být na stabilní dávce (alespoň jeden měsíc) a musí splňovat všechna ostatní kritéria pro zařazení; nebo
• Pacienti užívající léky vedoucí k významnému prodloužení QT intervalu musí mít před každou léčbou EKG
• Současné užívání inhibitorů cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4)
• Současné užívání léků, o kterých je známo, že vyvolávají reakci podobnou disulfiramu na alkohol