Romidepsin i behandling av pasienter med steroid-refraktær graft-versus-vertssykdom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med steroid (eller immunsuppressiv terapi [IST]) refraktær akutt GVHD (aGVHD) eller kronisk GVHD (cGVHD)
• Absolutt nøytrofiltall >= 750/mm^3
• Blodplateantall >= 50 000/mm^3
• Korrigert QT-intervall (QTc) =< 480 msek
• Bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN
• Serumkalium >= 3,8 mmol/L
• Serummagnesium >= 1,8 mg/dL
• Serumkreatinin =< 2,0 mg/dl
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-3
• Pasienter kan gjennomgå elektrolyttbehandling for å oppfylle kvalifikasjonskravene

• Pasienter må planlegges for nedtrappende doser av (eller ikke lenger behandles med):

  • syklosporin;
  • takrolimus;
  • Sirolimus;
  • Steroider (pasienter kan være på fysiologiske doser av steroider)
• Pasienter som får ekstrakorporeal fotoferese må avbryte ekstrakorporal fotoferese eller settes på en nedtrappingsplan;
• Enhver tidligere behandling for GVHD må fullføres og seponeres med unntak av ovennevnte;
• Pasienter med breakpoint cluster region (bcr)-ABL proto-onkogen 1 (abl) assosiert malignitet kan være på en tyrosinkinasehemmer som ondartet sykdomsterapi eller profylakse
• Det må ikke være ukontrollerte aktive infeksjoner eller medisinske tilstander som etterforskeren mener vil kompromittere sikkerheten til behandlingen og/eller vurderingen av behandlingens effekt.
• Pasienten må være klar over den høye risikoen og eksperimentelle karakteren av behandlingen og gi informert samtykke
• Negativ serumgraviditetstest ved registrering for kvinner i fertil alder
• For menn og kvinner med barneproduserende potensial, bruk av effektive prevensjonsmetoder under studien og i minst 6 måneder etter siste dose romidepsin

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv/ukontrollert infeksjon
• Bevis på tilbakefall av sykdom
• Forventet levealder < 12 uker
• Gravide eller ammende kvinner
• Tidligere behandling med romidepsin
• Kjent seropositiv for eller aktiv virusinfeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV); Pasienter som er seropositive på grunn av hepatitt B-virusvaksine er kvalifisert

• Alle kjente hjerteabnormaliteter som:

  • Medfødt langt QT-syndrom
  • QTc-intervall >= 480 millisekunder;
  • Hjerteinfarkt innen 6 måneder av kurs 1, dag 1 (C1D1); personer med en historie med hjerteinfarkt mellom 6 og 12 måneder før C1D1 som er asymptomatiske og har hatt en negativ hjerterisikovurdering (tredemøllestresstest, nukleærmedisinsk stresstest eller stressekkokardiogram) siden hendelsen kan delta;
  • Andre signifikante elektrokardiogram (EKG)-avvik, inkludert 2. grads atrioventrikulær (AV) blokk type II, 3. grads AV-blokkering eller bradykardi (ventrikkelfrekvens mindre enn 50 slag/min);
  • Symptomatisk koronararteriesykdom (CAD), f.eks. angina kanadisk klasse II-IV; hos enhver pasient der det er tvil, bør pasienten ha en stressavbildningsstudie og, hvis unormalt, angiografi for å definere om CAD er tilstede eller ikke;
  • Et EKG registrert ved screening som viser tegn på hjerteiskemi (ST-depresjon på >= 2 mm, målt fra isoelektrisk linje til ST-segmentet); hvis du er i tvil, bør pasienten ha en stressavbildningsstudie og, hvis unormal, angiografi for å definere om CAD er tilstede eller ikke;
  • Kongestiv hjertesvikt (CHF) som oppfyller New York Heart Association (NYHA) klasse II til IV definisjoner og/eller ejeksjonsfraksjon < 40 % ved multi gated acquisition (MUGA) skanning eller < 50 % ved ekkokardiogram og/eller magnetisk resonansavbildning (MRI) );
  • En kjent historie med vedvarende ventrikkeltakykardi (VT), ventrikkelflimmer (VF), Torsade de Pointes eller hjertestans med mindre det for øyeblikket behandles med en automatisk implanterbar cardioverter-defibrillator (AICD);
  • Hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomyopati fra tidligere behandling eller annen årsak;
  • Enhver hjertearytmi som krever en antiarytmisk medisin (unntatt stabile doser av betablokkere)
• Ukontrollert hypertensjon, dvs. blodtrykk (BP) på >= 160/95; pasienter som har en historie med hypertensjon kontrollert av medisiner, må ha en stabil dose (i minst én måned) og oppfylle alle andre inklusjonskriterier; eller
• Pasienter som tar legemidler som fører til betydelig QT-forlengelse, må ha EKG før hver behandling
• Samtidig bruk av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) hemmere
• Samtidig bruk av medisiner kjent for å indusere en disulfiram-lignende reaksjon på alkohol