Romidepsin til behandling af patienter med steroid-refraktær graft-versus-værtssygdom

Inklusionskriterier:

• Patienter med steroid (eller immunsuppressiv terapi [IST]) refraktær akut GVHD (aGVHD) eller kronisk GVHD (cGVHD)
• Absolut neutrofiltal >= 750/mm^3
• Blodpladetal >= 50.000/mm^3
• Korrigeret QT-interval (QTc) =< 480 msek
• Bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN
• Serumkalium >= 3,8 mmol/L
• Serummagnesium >= 1,8 mg/dL
• Serumkreatinin =< 2,0 mg/dl
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-3
• Patienter kan gennemgå elektrolytrepletionsbehandling for at opfylde berettigelseskravene

• Patienter skal planlægges til nedtrapning af doser af (eller ikke længere behandles med):

  • Cyclosporin;
  • Tacrolimus;
  • Sirolimus;
  • Steroider (patienter kan være på fysiologiske doser af steroider)
• Patienter, der modtager ekstrakorporal fotoferese, skal afbryde ekstrakorporal fotoferese eller placeres på et nedtrapningsskema;
• Enhver tidligere behandling for GVHD skal afsluttes og seponeres med undtagelse af ovenstående;
• Patienter med breakpoint cluster region (bcr)-ABL proto-onkogen 1 (abl) associerede maligniteter kan være på en tyrosinkinasehæmmer som malign sygdomsterapi eller profylakse
• Der må ikke være ukontrollerede aktive infektioner eller medicinske tilstande, som efterforskeren mener vil kompromittere behandlingens sikkerhed og/eller vurderingen af ​​behandlingens effektivitet
• Patienten skal være opmærksom på behandlingens høje risiko og eksperimentelle karakter og give informeret samtykke
• Negativ serumgraviditetstest på tilmeldingstidspunktet for kvinder i den fødedygtige alder
• For mænd og kvinder med børneproducerende potentiale, brug af effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis romidepsin

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv/ukontrolleret infektion
• Bevis på recidiverende sygdom
• Forventet levetid < 12 uger
• Gravide eller ammende kvinder
• Tidligere behandling med romidepsin
• Kendt seropositiv for eller aktiv viral infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV); patienter, der er seropositive på grund af hepatitis B-virusvaccine, er berettigede

• Enhver kendt hjerteabnormalitet såsom:

  • Medfødt langt QT-syndrom
  • QTc-interval >= 480 millisekunder;
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder af kursus 1, dag 1 (C1D1); forsøgspersoner med en historie med myokardieinfarkt mellem 6 og 12 måneder før C1D1, som er asymptomatiske og har haft en negativ hjerterisikovurdering (løbebåndsstresstest, nuklearmedicinsk stresstest eller stressekkokardiogram), siden hændelsen kan deltage;
  • Andre signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter, herunder 2. grads atrioventrikulær (AV) blok type II, 3. grads AV blok eller bradykardi (ventrikulær hastighed mindre end 50 slag/min);
  • Symptomatisk koronararteriesygdom (CAD), f.eks. angina canadisk klasse II-IV; hos enhver patient, hvor der er tvivl, bør patienten have en stressbilledundersøgelse og, hvis unormal, angiografi for at definere, hvorvidt CAD er til stede eller ej;
  • Et EKG optaget ved screening, der viser tegn på hjerteiskæmi (ST-depression på >= 2 mm, målt fra isoelektrisk linje til ST-segmentet); hvis du er i tvivl, bør patienten have en stress-billeddannelsesundersøgelse og, hvis unormal, angiografi for at definere, om CAD er til stede eller ej;
  • Kongestiv hjertesvigt (CHF), der opfylder New York Heart Association (NYHA) klasse II til IV definitioner og/eller ejektionsfraktion < 40 % ved multi-gated acquisition (MUGA) scanning eller < 50 % ved ekkokardiogram og/eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) );
  • En kendt historie med vedvarende ventrikulær takykardi (VT), ventrikulær fibrillation (VF), Torsade de Pointes eller hjertestop, medmindre det i øjeblikket behandles med en automatisk implanterbar cardioverter-defibrillator (AICD);
  • Hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomyopati fra tidligere behandling eller anden årsag;
  • Enhver hjertearytmi, der kræver en antiarytmisk medicin (undtagen stabile doser af betablokkere)
• Ukontrolleret hypertension, dvs. blodtryk (BP) på >= 160/95; patienter, som har en historie med hypertension kontrolleret af medicin, skal have en stabil dosis (i mindst en måned) og opfylde alle andre inklusionskriterier; eller
• Patienter, der tager medicin, der fører til betydelig QT-forlængelse, skal have et EKG før hver behandling
• Samtidig brug af cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) hæmmere
• Samtidig brug af medicin, der vides at inducere en disulfiram-lignende reaktion på alkohol