Ромидепсин в лечении пациентов со стероидрезистентной болезнью «трансплантат против хозяина»

Критерии включения:

• Пациенты со стероидной (или иммуносупрессивной терапией [ИСТ]) рефрактерной острой РТПХ (оРТПХ) или хронической РТПХ (хРТПХ)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 750/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 50 000/мм^3
• Скорректированный интервал QT (QTc) = < 480 мс
• Билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ULN
• Калий в сыворотке >= 3,8 ммоль/л
• Магний в сыворотке >= 1,8 мг/дл
• Креатинин сыворотки = < 2,0 мг/дл
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0-3
• Пациенты могут пройти терапию восполнения электролитов, чтобы соответствовать требованиям приемлемости.

• Пациентам должно быть назначено постепенное снижение дозы (или прекращение лечения):

  • циклоспорин;
  • такролимус;
  • сиролимус;
  • Стероиды (пациенты могут принимать физиологические дозы стероидов)
• Пациенты, получающие экстракорпоральный фотоферез, должны прекратить экстракорпоральный фотоферез или перейти на график постепенного снижения дозы;
• Любая предшествующая терапия РТПХ должна быть завершена и прекращена, за исключением вышеуказанного;
• Пациенты со злокачественными новообразованиями, ассоциированными с протоонкогеном 1 (abl) кластерной области точки останова (bcr)-ABL, могут принимать ингибиторы тирозинкиназы в качестве терапии или профилактики злокачественных заболеваний.
• Не должно быть неконтролируемых активных инфекций или заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность лечения и/или оценку эффективности терапии.
• Пациент должен быть осведомлен о высоком риске и экспериментальном характере лечения и дать информированное согласие.
• Отрицательный сывороточный тест на беременность на момент зачисления для женщин детородного возраста
• Для мужчин и женщин с детородным потенциалом использование эффективных методов контрацепции во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы ромидепсина

Критерий исключения:

• Активная/неконтролируемая инфекция
• Признаки рецидива заболевания
• Ожидаемая продолжительность жизни < 12 недель
• Беременные или кормящие женщины
• Предшествующая терапия ромидепсином
• Известный серопозитивный или активная вирусная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС); пациенты, которые являются серопозитивными из-за вакцины против вируса гепатита В, имеют право

• Любые известные аномалии сердца, такие как:

  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
  • Интервал QTc >= 480 миллисекунд;
  • Инфаркт миокарда в течение 6 мес, курс 1, 1-й день (C1D1); субъекты с историей инфаркта миокарда между 6 и 12 месяцами до C1D1, которые не имеют симптомов и имеют отрицательную оценку сердечного риска (нагрузочный тест на беговой дорожке, нагрузочный тест ядерной медицины или стресс-эхокардиограмма) после события, могут участвовать;
  • Другие значительные отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ), включая атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени типа II, АВ-блокаду 3-й степени или брадикардию (желудочковая частота менее 50 ударов в минуту);
  • Симптоматическая ишемическая болезнь сердца (ИБС), например, стенокардия напряжения II-IV класса по Канаде; у любого пациента, в отношении которого есть сомнения, пациент должен пройти визуализирующее исследование с нагрузкой и, в случае отклонений от нормы, ангиографию, чтобы определить, присутствует ли ИБС;
  • ЭКГ, записанная при скрининге, демонстрирующая признаки ишемии сердца (депрессия ST >= 2 мм, измеренная от изоэлектрической линии до сегмента ST); если есть какие-либо сомнения, пациент должен пройти исследование с визуализацией нагрузки и, если есть отклонения, ангиографию, чтобы определить, присутствует ли ИБС;
  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), соответствующая определениям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класса II–IV, и/или фракция выброса <40 % по данным многоканального сканирования (MUGA) или <50 % по данным эхокардиограммы и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ) );
  • Известная история устойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ), фибрилляции желудочков (ФЖ), пируэтной тахикардии или остановки сердца, если в настоящее время не проводится автоматический имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (AICD);
  • Гипертрофическая кардиомегалия или рестриктивная кардиомиопатия вследствие предшествующего лечения или по другой причине;
  • Любая сердечная аритмия, требующая антиаритмических препаратов (за исключением стабильных доз бета-блокаторов)
• Неконтролируемая гипертензия, т. е. артериальное давление (АД) >= 160/95; пациенты с гипертензией в анамнезе, контролируемой лекарствами, должны получать стабильную дозу (в течение как минимум одного месяца) и соответствовать всем другим критериям включения; или
• Пациенты, принимающие препараты, приводящие к значительному удлинению интервала QT, должны проходить ЭКГ перед каждым лечением.
• Одновременное применение ингибиторов цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4)
• Одновременный прием лекарств, вызывающих дисульфирамоподобную реакцию на алкоголь.