Romidepsin nel trattamento di pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite refrattario agli steroidi

Criterio di inclusione:

• Pazienti con steroidi (o terapia immunosoppressiva [IST]) refrattaria GVHD acuta (aGVHD) o GVHD cronica (cGVHD)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 750/mm^3
• Conta piastrinica >= 50.000/mm^3
• Intervallo QT corretto (QTc) =< 480 msec
• Bilirubina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN
• Potassio sierico >= 3,8 mmol/L
• Magnesio sierico >= 1,8 mg/dL
• Creatinina sierica =< 2,0 mg/dl
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-3
• I pazienti possono sottoporsi a terapia di ripristino degli elettroliti per soddisfare i requisiti di idoneità

• I pazienti devono essere programmati per ridurre gradualmente le dosi di (o non più trattati con):

  • Ciclosporina;
  • tacrolimo;
  • Sirolimo;
  • Steroidi (i pazienti possono assumere dosi fisiologiche di steroidi)
• I pazienti sottoposti a fotoferesi extracorporea devono interrompere la fotoferesi extracorporea o essere inseriti in un programma di riduzione graduale;
• Qualsiasi precedente terapia per GVHD deve essere completata e interrotta ad eccezione di quanto sopra;
• I pazienti con neoplasie associate al proto-oncogene 1 (abl) della regione del cluster breakpoint (bcr)-ABL possono essere trattati con un inibitore della tirosin-chinasi come terapia o profilassi della malattia maligna
• Non devono esserci infezioni attive incontrollate o condizioni mediche che secondo lo sperimentatore possano compromettere la sicurezza del trattamento e/o la valutazione dell'efficacia della terapia
• Il paziente deve essere consapevole dell'alto rischio e della natura sperimentale del trattamento e fornire il consenso informato
• Test di gravidanza su siero negativo al momento dell'arruolamento per le donne in età fertile
• Per maschi e femmine in età fertile, uso di metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di romidepsin

Criteri di esclusione:

• Infezione attiva/non controllata
• Evidenza di malattia recidivante
• Aspettativa di vita < 12 settimane
• Donne incinte o che allattano
• Terapia precedente con romidepsin
• Sieropositivo noto o infezione virale attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV); sono ammissibili i pazienti sieropositivi a causa del vaccino contro il virus dell'epatite B

• Qualsiasi anomalia cardiaca nota come:

  • Sindrome congenita del QT lungo
  • Intervallo QTc >= 480 millisecondi;
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi del corso 1, giorno 1 (C1D1); soggetti con una storia di infarto del miocardio tra 6 e 12 mesi prima di C1D1 che sono asintomatici e hanno avuto una valutazione negativa del rischio cardiaco (test da sforzo su tapis roulant, test da sforzo di medicina nucleare o ecocardiogramma da sforzo) dal momento che l'evento può partecipare;
  • Altre anomalie significative dell'elettrocardiogramma (ECG) inclusi blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado di tipo II, blocco AV di 3° grado o bradicardia (frequenza ventricolare inferiore a 50 battiti/min);
  • Malattia coronarica sintomatica (CAD), ad esempio angina canadese di classe II-IV; in ogni paziente in cui vi è dubbio, il paziente dovrebbe sottoporsi a uno studio di imaging da sforzo e, se anormale, un'angiografia per definire se è presente o meno CAD;
  • Un ECG registrato allo screening che mostra evidenza di ischemia cardiaca (depressione ST >= 2 mm, misurata dalla linea isoelettrica al segmento ST); in caso di dubbio, il paziente dovrebbe sottoporsi a uno studio di immagini da sforzo e, se anormale, a un'angiografia per definire se è presente o meno una CAD;
  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che soddisfa le definizioni di classe da II a IV della New York Heart Association (NYHA) e/o frazione di eiezione < 40% mediante acquisizione multi-gate (MUGA) o < 50% mediante ecocardiogramma e/o risonanza magnetica (MRI) );
  • Una storia nota di tachicardia ventricolare sostenuta (TV), fibrillazione ventricolare (FV), torsione di punta o arresto cardiaco a meno che non sia attualmente affrontata con un defibrillatore cardioverter impiantabile automatico (AICD);
  • Cardiomegalia ipertrofica o cardiomiopatia restrittiva da trattamento precedente o altra causa;
  • Qualsiasi aritmia cardiaca che richieda un farmaco antiaritmico (escluse le dosi stabili di beta-bloccanti)
• Ipertensione incontrollata, cioè pressione sanguigna (PA) >= 160/95; i pazienti che hanno una storia di ipertensione controllata da farmaci devono assumere una dose stabile (per almeno un mese) e soddisfare tutti gli altri criteri di inclusione; O
• I pazienti che assumono farmaci che portano a un significativo prolungamento dell'intervallo QT devono sottoporsi a un ECG prima di ogni trattamento
• Uso concomitante di inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4)
• Uso concomitante di farmaci noti per indurre una reazione simile al disulfiram all'alcol