Romidepsin bei der Behandlung von Patienten mit steroidrefraktärer Graft-versus-Host-Krankheit

Einschlusskriterien:

• Patienten mit Steroid- (oder immunsuppressiver Therapie [IST]), refraktärer akuter GVHD (aGVHD) oder chronischer GVHD (cGVHD)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 750/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 50.000/mm^3
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) =< 480 ms
• Bilirubin =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) =< 3 x ULN
• Serumkalium >= 3,8 mmol/L
• Serummagnesium >= 1,8 mg/dL
• Serumkreatinin =< 2,0 mg/dl
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-3
• Patienten können sich einer Elektrolytauffüllungstherapie unterziehen, um die Zulassungsvoraussetzungen zu erfüllen

• Den Patienten muss eine schrittweise Reduzierung der folgenden Dosen eingeplant werden (oder sie dürfen nicht mehr mit Folgendem behandelt werden):

  • Cyclosporin;
  • Tacrolimus;
  • Sirolimus;
  • Steroide (Patienten können physiologische Steroiddosen erhalten)
• Patienten, die eine extrakorporale Photopherese erhalten, müssen die extrakorporale Photopherese abbrechen oder auf einen sich verjüngenden Zeitplan umstellen;
• Mit Ausnahme der oben genannten muss jede vorherige Therapie gegen GVHD abgeschlossen und abgebrochen werden;
• Patienten mit Breakpoint-Cluster-Region (bcr)-ABL-Protoonkogen 1 (abl)-assoziierten malignen Erkrankungen erhalten möglicherweise einen Tyrosinkinase-Inhibitor zur Therapie oder Prophylaxe einer malignen Erkrankung
• Es dürfen keine unkontrollierten aktiven Infektionen oder medizinischen Zustände vorliegen, die nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit der Behandlung und/oder die Beurteilung der Wirksamkeit der Therapie beeinträchtigen könnten
• Der Patient muss sich des hohen Risikos und des experimentellen Charakters der Behandlung bewusst sein und seine Einwilligung nach Aufklärung geben
• Negativer Serumschwangerschaftstest zum Zeitpunkt der Einschreibung für Frauen im gebärfähigen Alter
• Bei Männern und Frauen im gebärfähigen Alter ist die Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Romidepsin-Dosis erforderlich

Ausschlusskriterien:

• Aktive/unkontrollierte Infektion
• Hinweise auf einen Krankheitsrückfall
• Lebenserwartung < 12 Wochen
• Schwangere oder stillende Frauen
• Vorherige Therapie mit Romidepsin
• Bekanntermaßen seropositiv für oder aktive Virusinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV); Patienten, die aufgrund einer Hepatitis-B-Virusimpfung seropositiv sind, sind berechtigt

• Alle bekannten Herzanomalien wie:

  • Angeborenes langes QT-Syndrom
  • QTc-Intervall >= 480 Millisekunden;
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten, Kurs 1, Tag 1 (C1D1); Personen mit einer Vorgeschichte eines Myokardinfarkts zwischen 6 und 12 Monaten vor C1D1, die asymptomatisch sind und seit der Veranstaltung eine negative kardiale Risikobewertung (Laufband-Stresstest, nuklearmedizinischer Stresstest oder Stress-Echokardiogramm) hatten, können teilnehmen;
  • Andere signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich atrioventrikulärer (AV) Block 2. Grades Typ II, AV-Block 3. Grades oder Bradykardie (Ventrikelfrequenz unter 50 Schlägen/Minute);
  • Symptomatische koronare Herzkrankheit (KHK), z. B. Angina pectoris Canadian Klasse II–IV; Bei jedem Patienten, bei dem Zweifel bestehen, sollte eine bildgebende Belastungsuntersuchung durchgeführt werden und bei Auffälligkeiten eine Angiographie, um festzustellen, ob eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.
  • Ein beim Screening aufgezeichnetes EKG mit Anzeichen einer kardialen Ischämie (ST-Senkung >= 2 mm, gemessen von der isoelektrischen Linie bis zum ST-Segment); Im Zweifelsfall sollte sich der Patient einer bildgebenden Belastungsuntersuchung und bei Auffälligkeiten einer Angiographie unterziehen, um festzustellen, ob eine CAD vorliegt oder nicht.
  • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF), die den Definitionen der Klassen II bis IV der New York Heart Association (NYHA) entspricht und/oder eine Ejektionsfraktion < 40 % durch MUGA-Scan (Multi Gated Acquisition) oder < 50 % durch Echokardiogramm und/oder Magnetresonanztomographie (MRT). );
  • Eine bekannte Vorgeschichte von anhaltender ventrikulärer Tachykardie (VT), Kammerflimmern (VF), Torsade de Pointes oder Herzstillstand, sofern diese nicht derzeit mit einem automatischen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (AICD) behandelt wird;
  • Hypertrophe Kardiomegalie oder restriktive Kardiomyopathie aufgrund einer vorherigen Behandlung oder einer anderen Ursache;
  • Jede Herzrhythmusstörung, die eine antiarrhythmische Medikation erfordert (ausgenommen stabile Dosen von Betablockern)
• Unkontrollierter Bluthochdruck, d. h. Blutdruck (BP) von >= 160/95; Patienten, bei denen in der Vergangenheit medikamentös kontrollierter Bluthochdruck aufgetreten ist, müssen eine stabile Dosis erhalten (mindestens einen Monat lang) und alle anderen Einschlusskriterien erfüllen. oder
• Patienten, die Medikamente einnehmen, die zu einer deutlichen QT-Verlängerung führen, müssen vor jeder Behandlung ein EKG durchführen lassen
• Gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4).
• Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie eine Disulfiram-ähnliche Reaktion auf Alkohol hervorrufen