Romidepsin bij de behandeling van patiënten met steroïde-refractaire graft-versus-hostziekte

Inclusiecriteria:

• Patiënten met steroïde (of immunosuppressieve therapie [IST]) refractaire acute GVHD (aGVHD) of chronische GVHD (cGVHD)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 750/mm^3
• Aantal bloedplaatjes >= 50.000/mm^3
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) =< 480 msec
• Bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN
• Serumkalium >= 3,8 mmol/L
• Serummagnesium >= 1,8 mg/dL
• Serumcreatinine =< 2,0 mg/dl
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-3
• Patiënten kunnen elektrolytenrepletietherapie ondergaan om aan de vereisten te voldoen

• Patiënten moeten worden ingepland voor het afbouwen van doses van (of niet langer worden behandeld met):

  • Cyclosporine;
  • Tacrolimus;
  • sirolimus;
  • Steroïden (patiënten kunnen fysiologische doses steroïden gebruiken)
• Patiënten die extracorporale fotoferese ondergaan, moeten stoppen met extracorporale fotoferese of een afbouwschema volgen;
• Elke eerdere therapie voor GVHD moet worden voltooid en stopgezet, met uitzondering van het bovenstaande;
• Patiënten met breekpuntclusterregio (bcr)-ABL proto-oncogeen 1 (abl) geassocieerde maligniteiten kunnen een tyrosinekinaseremmer gebruiken als therapie of profylaxe voor kwaadaardige ziekten
• Er mogen geen ongecontroleerde actieve infecties of medische aandoeningen zijn waarvan de onderzoeker denkt dat ze de veiligheid van de behandeling en/of de beoordeling van de werkzaamheid van de therapie in gevaar kunnen brengen
• De patiënt moet zich bewust zijn van het hoge risico en de experimentele aard van de behandeling en geïnformeerde toestemming geven
• Negatieve serumzwangerschapstest op het moment van inschrijving voor vrouwen die zwanger kunnen worden
• Voor mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gebruik van effectieve anticonceptiemethoden tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis romidepsin

Uitsluitingscriteria:

• Actieve/ongecontroleerde infectie
• Bewijs van recidiverende ziekte
• Levensverwachting < 12 weken
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
• Voorafgaande therapie met romidepsin
• Bekende seropositieve of actieve virale infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV); patiënten die seropositief zijn vanwege het hepatitis B-virusvaccin komen in aanmerking

• Alle bekende hartafwijkingen zoals:

  • Congenitaal lang QT-syndroom
  • QTc-interval >= 480 milliseconden;
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden natuurlijk 1, dag 1 (C1D1); proefpersonen met een voorgeschiedenis van een myocardinfarct tussen 6 en 12 maanden voorafgaand aan C1D1 die asymptomatisch zijn en een negatieve beoordeling van het cardiale risico hebben gehad (loopbandstresstest, stresstest voor nucleaire geneeskunde of stressechocardiogram) sinds de gebeurtenis mogen deelnemen;
  • Andere significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG), waaronder 2e graads atrioventriculair (AV) blok type II, 3e graads AV-blok of bradycardie (ventriculaire frequentie minder dan 50 slagen/min);
  • Symptomatische coronaire hartziekte (CAD), bijv. angina Canadese klasse II-IV; bij elke patiënt bij wie er twijfel bestaat, moet de patiënt een stressbeeldvormingsonderzoek ondergaan en, indien abnormaal, angiografie om te bepalen of CAD al dan niet aanwezig is;
  • Een bij de screening opgenomen ECG met tekenen van cardiale ischemie (ST-depressie van >= 2 mm, gemeten vanaf de iso-elektrische lijn tot het ST-segment); bij enige twijfel moet de patiënt een stressbeeldvormingsonderzoek ondergaan en, indien abnormaal, angiografie om te bepalen of CAD al dan niet aanwezig is;
  • Congestief hartfalen (CHF) dat voldoet aan de New York Heart Association (NYHA) klasse II tot IV definities en/of ejectiefractie < 40% door middel van multi-gated acquisitie (MUGA) scan of < 50% door echocardiogram en/of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) );
  • Een bekende voorgeschiedenis van aanhoudende ventriculaire tachycardie (VT), ventrikelfibrillatie (VF), Torsade de Pointes of hartstilstand, tenzij momenteel behandeld met een automatische implanteerbare cardioverter defibrillator (AICD);
  • Hypertrofische cardiomegalie of restrictieve cardiomyopathie door eerdere behandeling of andere oorzaak;
  • Elke hartritmestoornis die een antiaritmicum vereist (exclusief stabiele doses bètablokkers)
• Ongecontroleerde hypertensie, d.w.z. bloeddruk (BP) van >= 160/95; patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie die door medicatie onder controle is, moeten een stabiele dosis krijgen (gedurende ten minste één maand) en aan alle andere inclusiecriteria voldoen; of
• Patiënten die medicijnen gebruiken die leiden tot significante QT-verlenging, moeten voorafgaand aan elke behandeling een ECG hebben
• Gelijktijdig gebruik van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4)-remmers
• Gelijktijdig gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze een disulfiram-achtige reactie op alcohol veroorzaken