Une étude d'escalade de dose évaluant l'association du trastuzumab emtansine (T-DM1) avec le nératinib chez les femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif

Critère d'intégration:

• Le statut de performance ECOG doit être inférieur ou égal à 2.
• Les patients doivent avoir la capacité d'avaler des médicaments par voie orale.
• Les patientes doivent avoir une confirmation histologique ou cytologique du diagnostic d'adénocarcinome invasif du sein.
• Les patients doivent avoir reçu un traitement anti-HER2 avec le pertuzumab et le trastuzumab pour un traitement néoadjuvant, un traitement adjuvant ou un traitement de première ligne pour la maladie métastatique (qui peut inclure le trastuzumab et le pertuzumab séquentiellement ou en association).
• Il doit y avoir une documentation indiquant que la patiente présente des preuves de cancer du sein métastatique mesurable accessible à la biopsie à l'entrée dans l'étude.
• Les patientes doivent subir une analyse des récepteurs aux œstrogènes (RE) avant l'entrée dans l'étude. Si l'analyse ER est négative, une analyse des récepteurs de la progestérone (PgR) doit également être effectuée. (Les patients sont éligibles avec des tumeurs à récepteurs hormonaux positifs ou à récepteurs hormonaux négatifs.)
• Le cancer du sein doit être déterminé par des tests locaux comme étant positif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) avant l'entrée dans l'étude en utilisant les directives de test HER2 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP).

• Au moment de l'entrée dans l'étude, les numérations globulaires effectuées dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude doivent répondre aux critères suivants :

  • le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être supérieur ou égal à 1000/mm3 ;
  • le nombre de plaquettes doit être supérieur ou égal à 100 000/mm3 ; et
  • l'hémoglobine doit être supérieure ou égale à 9 g/dL. (Remarque : le patient doit avoir des facteurs de croissance interrompus supérieurs ou égaux à deux semaines avant l'entrée dans les laboratoires.)

• Les critères suivants pour la preuve d'une fonction hépatique adéquate effectuée dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude doivent être remplis :

  • La bilirubine totale doit être inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) et
  • l'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine aminotransférase (ALT) doivent être inférieures ou égales à 1,5 x LSN pour le laboratoire ou inférieures ou égales à 5 x LSN en cas de métastase hépatique.
• La créatinine sérique effectuée dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude doit être inférieure ou égale à 1,5 x LSN pour le laboratoire.
• L'évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiogramme 2D ou acquisition multi-fenêtres (MUGA) effectuée dans les 90 jours précédant l'entrée à l'étude doit être supérieure ou égale à 50 %, quelle que soit la limite inférieure de la normale de l'établissement (LLN ).
• Les patientes ayant un potentiel de reproduction doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception non hormonale efficace pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion

• Traitement antérieur avec T-DM1 ou tout inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) HER2, y compris le nératinib pour toute tumeur maligne.
• Métastases cérébrales symptomatiques ou métastases cérébrales nécessitant des stéroïdes chroniques pour contrôler les symptômes.
• Hépatite B ou hépatite C active avec tests de la fonction hépatique anormaux ; Patients séropositifs recevant des antiviraux.
• Maladie pulmonaire entraînant une dyspnée au repos.
• Infection active ou infection chronique nécessitant une antibiothérapie suppressive chronique.
• Syndrome de malabsorption, colite ulcéreuse, maladie intestinale inflammatoire, résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, ou autre maladie ou affection affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale.
• Diarrhée persistante supérieure ou égale au grade 2 quelle que soit l'étiologie.
• Conditions qui interdiraient l'administration intermittente de corticostéroïdes pour la prémédication T-DM1.
• Traitement quotidien chronique par corticoïdes à une dose supérieure ou égale à 10 mg/jour équivalent méthylprednisolone (hors stéroïdes inhalés).
• Hypertension non contrôlée définie comme une TA systolique supérieure à 150 mmHg ou une TA diastolique supérieure à 90 mmHg, avec ou sans médicaments antihypertenseurs. (Les patients souffrant d'hypertension bien contrôlée par des médicaments sont éligibles.)

• Maladie cardiaque (antécédents et/ou maladie active) qui empêcherait l'utilisation de l'un des médicaments inclus dans le schéma thérapeutique. Cela inclut, mais n'est pas limité à :

  • Maladie cardiaque active : angine de poitrine symptomatique au cours des 90 derniers jours ayant nécessité l'initiation ou l'augmentation de la médication anti-angineuse ou d'une autre intervention ; arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes ; arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments ; anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque ; maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque ; et péricardite symptomatique
  • Antécédents de maladie cardiaque : infarctus du myocarde documenté par une élévation des enzymes cardiaques ou des anomalies persistantes de la paroi régionale lors de l'évaluation de la fonction ventriculaire gauche ; antécédent d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) documentée ; et cardiomyopathie documentée
• Autre maladie systémique non maligne qui empêcherait le patient de recevoir le traitement de l'étude ou empêcherait le suivi requis.
• Grossesse ou allaitement au moment de l'entrée à l'étude. (Remarque : les tests de grossesse doivent être effectués dans les 14 jours précédant l'entrée à l'étude, conformément aux normes institutionnelles pour les femmes en âge de procréer.)
• L'investigateur doit évaluer la patiente pour déterminer si elle souffre d'un trouble psychiatrique ou d'une dépendance ou d'une autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, l'empêcherait de répondre aux exigences de l'étude.
• Utilisation de tout agent expérimental dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude.