Un estudio de escalada de dosis que evalúa la combinación de trastuzumab emtansina (T-DM1) con neratinib en mujeres con cáncer de mama metastásico positivo para HER2

Criterios de inclusión:

• El estado funcional ECOG debe ser menor o igual a 2.
• Los pacientes deben tener la capacidad de tragar la medicación oral.
• Los pacientes deben tener confirmación histológica o citológica del diagnóstico de adenocarcinoma invasivo de mama.
• Los pacientes deben haber recibido una terapia basada en anti-HER2 con pertuzumab y trastuzumab para terapia neoadyuvante, terapia adyuvante o con terapia de primera línea para enfermedad metastásica (que puede incluir trastuzumab y pertuzumab ya sea de forma secuencial o en combinación).
• Debe haber documentación de que el paciente tiene evidencia de cáncer de mama metastásico medible que es accesible para la biopsia al ingresar al estudio.
• Los pacientes deben someterse a un análisis del receptor de estrógeno (RE) antes de ingresar al estudio. Si el análisis de ER es negativo, también se debe realizar un análisis del receptor de progesterona (PgR). (Los pacientes son elegibles con tumores con receptores de hormonas positivos o receptores de hormonas negativos).
• Las pruebas locales deben determinar que el cáncer de mama es positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) antes de ingresar al estudio utilizando las pautas de prueba HER2 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) - Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP).

• En el momento del ingreso al estudio, los hemogramas realizados dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio deben cumplir con los siguientes criterios:

  • el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe ser mayor o igual a 1000/mm3;
  • el recuento de plaquetas debe ser mayor o igual a 100.000/mm3; y
  • la hemoglobina debe ser mayor o igual a 9 g/dL. (Nota: el paciente debe haber interrumpido los factores de crecimiento en una cantidad mayor o igual a dos semanas antes de ingresar a los laboratorios).

• Se deben cumplir los siguientes criterios para la evidencia de una función hepática adecuada realizada dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio:

  • La bilirrubina total debe ser inferior o igual a 1,5 x el límite superior normal (LSN), y
  • la aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT) deben ser inferiores o iguales a 1,5 x ULN para el laboratorio o inferiores o iguales a 5 x ULN si hay metástasis en el hígado.
• La creatinina sérica realizada dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio debe ser inferior o igual a 1,5 x LSN para el laboratorio.
• La evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mediante un ecocardiograma 2-D o una exploración de adquisición multi-gated (MUGA) realizada dentro de los 90 días anteriores al ingreso al estudio debe ser mayor o igual al 50 %, independientemente del límite inferior normal (LLN) del centro. ).
• Los pacientes con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo no hormonal eficaz durante la terapia y durante al menos 7 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión

• Terapia previa con T-DM1 o cualquier inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) HER2, incluido neratinib, para cualquier neoplasia maligna.
• Metástasis cerebrales sintomáticas o metástasis cerebrales que requieren esteroides crónicos para controlar los síntomas.
• Hepatitis B activa o hepatitis C con pruebas de función hepática anormales; Pacientes VIH positivos que reciben antivirales.
• Enfermedad pulmonar que provoca disnea en reposo.
• Infección activa o infección crónica que requiere antibióticos supresores crónicos.
• Síndrome de malabsorción, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, resección del estómago o intestino delgado u otra enfermedad o condición que afecte significativamente la función gastrointestinal.
• Diarrea persistente mayor o igual a grado 2 independientemente de la etiología.
• Condiciones que prohibirían la administración intermitente de corticosteroides para la premedicación de T-DM1.
• Tratamiento diario crónico con corticosteroides a una dosis mayor o igual a 10 mg/día equivalente de metilprednisolona (excluyendo esteroides inhalados).
• Hipertensión no controlada definida como PA sistólica mayor a 150 mmHg o PA diastólica mayor a 90 mmHg, con o sin medicamentos antihipertensivos. (Los pacientes con hipertensión que está bien controlada con medicamentos son elegibles).

• Enfermedad cardíaca (antecedentes y/o enfermedad activa) que impediría el uso de cualquiera de los medicamentos incluidos en el régimen de tratamiento. Esto incluye pero no se limita a:

  • Enfermedad cardíaca activa: angina de pecho sintomática en los últimos 90 días que requirió el inicio o aumento de medicación antianginosa u otra intervención; arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas; arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicamentos; anormalidad de la conducción que requiere un marcapasos; enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardíaca; y pericarditis sintomática
  • Antecedentes de enfermedad cardíaca: infarto de miocardio documentado por enzimas cardíacas elevadas o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función del ventrículo izquierdo (VI); antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (CHF); y miocardiopatía documentada
• Otra enfermedad sistémica no maligna que impediría que el paciente recibiera el tratamiento del estudio o impediría el seguimiento requerido.
• Embarazo o lactancia en el momento del ingreso al estudio. (Nota: las pruebas de embarazo deben realizarse dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio de acuerdo con los estándares institucionales para mujeres en edad fértil).
• El investigador debe evaluar a la paciente para determinar si tiene algún trastorno psiquiátrico o adictivo u otra afección que, en opinión del investigador, le impediría cumplir con los requisitos del estudio.
• Uso de cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.