Eine Dosiseskalationsstudie zur Bewertung der Kombination von Trastuzumab Emtansin (T-DM1) mit Neratinib bei Frauen mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Der ECOG-Leistungsstatus muss kleiner oder gleich 2 sein.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken.
• Patienten müssen eine histologische oder zytologische Bestätigung der Diagnose eines invasiven Adenokarzinoms der Brust haben.
• Die Patienten müssen eine Anti-HER2-basierte Therapie mit Pertuzumab und Trastuzumab für eine neoadjuvante Therapie, eine adjuvante Therapie oder eine Erstlinientherapie für metastasierte Erkrankungen erhalten haben (die Trastuzumab und Pertuzumab entweder nacheinander oder in Kombination umfassen kann).
• Es muss eine Dokumentation vorliegen, dass die Patientin bei Studieneintritt Hinweise auf messbaren metastasierten Brustkrebs hat, der für eine Biopsie zugänglich ist.
• Bei den Patienten muss vor Studieneintritt eine Östrogenrezeptor (ER)-Analyse durchgeführt werden. Wenn die ER-Analyse negativ ist, muss auch eine Progesteronrezeptor (PgR)-Analyse durchgeführt werden. (Patienten mit Hormonrezeptor-positiven oder Hormonrezeptor-negativen Tumoren kommen infrage.)
• Brustkrebs muss durch lokale Tests als humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2)-positiv vor Studieneintritt unter Verwendung der HER2-Testrichtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) bestimmt werden.

• Zum Zeitpunkt des Studieneintritts müssen Blutbilder, die innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt durchgeführt wurden, die folgenden Kriterien erfüllen:

  • die absolute Neutrophilenzahl (ANC) muss größer oder gleich 1000/mm3 sein;
  • Die Thrombozytenzahl muss größer oder gleich 100.000/mm3 sein; Und
  • Hämoglobin muss größer oder gleich 9 g/dL sein. (Hinweis: Der Patient muss die Wachstumsfaktoren mindestens zwei Wochen vor dem Eintritt in die Labore abgesetzt haben.)

• Die folgenden Kriterien für den Nachweis einer ausreichenden Leberfunktion, die innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt durchgeführt wurde, müssen erfüllt sein:

  • Das Gesamtbilirubin muss kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der oberen Normgrenze (ULN) sein und
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) müssen kleiner oder gleich 1,5 x ULN für das Labor oder kleiner oder gleich 5 x ULN bei Lebermetastasen sein.
• Serumkreatinin, das innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt gemessen wurde, muss für das Labor kleiner oder gleich 1,5 x ULN sein.
• Die Bewertung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) durch 2-D-Echokardiogramm oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan, der innerhalb von 90 Tagen vor Studieneintritt durchgeführt wurde, muss größer oder gleich 50 % sein, unabhängig von der unteren Normgrenze (LLN) der Einrichtung ).
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Therapie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien

• Frühere Therapie mit T-DM1 oder einem beliebigen HER2-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) einschließlich Neratinib für eine bösartige Erkrankung.
• Symptomatische Hirnmetastasen oder Hirnmetastasen, die chronische Steroide zur Symptomkontrolle erfordern.
• Aktive Hepatitis B oder Hepatitis C mit abnormalen Leberfunktionstests; HIV-positive Patienten, die Virostatika erhalten.
• Lungenerkrankung, die zu Ruhedyspnoe führt.
• Aktive Infektion oder chronische Infektion, die chronisch unterdrückende Antibiotika erfordert.
• Malabsorptionssyndrom, Colitis ulcerosa, entzündliche Darmerkrankung, Resektion des Magens oder Dünndarms oder andere Erkrankungen oder Zustände, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigen.
• Anhaltender Durchfall größer oder gleich Grad 2 unabhängig von der Ätiologie.
• Bedingungen, die die intermittierende Verabreichung von Kortikosteroiden zur T-DM1-Prämedikation verbieten würden.
• Chronische tägliche Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von mindestens 10 mg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent (ausgenommen inhalative Steroide).
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als ein systolischer Blutdruck von mehr als 150 mmHg oder ein diastolischer Blutdruck von mehr als 90 mmHg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. (Patienten mit medikamentös gut kontrolliertem Bluthochdruck kommen in Frage.)

• Herzerkrankung (Vorgeschichte und/oder aktive Erkrankung), die die Anwendung eines der im Behandlungsschema enthaltenen Arzneimittel ausschließen würde. Dies beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf:

  • Aktive Herzerkrankung: symptomatische Angina pectoris innerhalb der letzten 90 Tage, die die Einleitung oder Erhöhung einer antianginösen Medikation oder eine andere Intervention erforderte; ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen; supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden; Überleitungsstörung, die einen Herzschrittmacher erfordert; Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion; und symptomatischer Perikarditis
  • Vorgeschichte einer Herzerkrankung: Myokardinfarkt, dokumentiert durch erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der linksventrikulären (LV) Funktion; Geschichte der dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (CHF); und dokumentierte Kardiomyopathie
• Andere nicht maligne systemische Erkrankung, die den Patienten von der Behandlung mit dem Studienmedikament ausschließen oder die erforderliche Nachsorge verhindern würde.
• Schwangerschaft oder Stillzeit zum Zeitpunkt des Studieneintritts. (Hinweis: Schwangerschaftstests sollten innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt gemäß institutionellen Standards für Frauen im gebärfähigen Alter durchgeführt werden.)
• Der Prüfarzt sollte die Patientin beurteilen, um festzustellen, ob sie an einer psychiatrischen oder abhängigen Störung oder einem anderen Zustand leidet, der sie nach Ansicht des Prüfarztes daran hindern würde, die Studienanforderungen zu erfüllen.
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt.