En dosökningsstudie som utvärderar kombinationen av Trastuzumab Emtansin (T-DM1) med Neratinib hos kvinnor med metastaserad HER2-positiv bröstcancer

Inklusionskriterier:

• ECOG-prestandastatusen måste vara mindre än eller lika med 2.
• Patienter måste ha förmågan att svälja oral medicin.
• Patienterna måste ha histologisk eller cytologisk bekräftelse på diagnosen invasivt adenokarcinom i bröstet.
• Patienterna måste ha haft anti-HER2-baserad behandling med pertuzumab och trastuzumab för neoadjuvant terapi, adjuvant terapi eller med förstahandsbehandling för metastaserande sjukdom (vilket kan inkludera trastuzumab och pertuzumab antingen sekventiellt eller i kombination).
• Det ska finnas dokumentation på att patienten har bevis på mätbar metastaserad bröstcancer som är tillgänglig för biopsi vid studiestart.
• Patienter måste ha östrogenreceptoranalys (ER) utförd innan studiestart. Om ER-analys är negativ måste även progesteronreceptoranalys (PgR) utföras. (Patienter är berättigade med antingen hormonreceptorpositiva eller hormonreceptornegativa tumörer.)
• Bröstcancer måste bestämmas genom lokala tester för att vara positiv för human epidermal tillväxtfaktor receptor 2 (HER2) innan studiestart med hjälp av American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) HER2 testriktlinjer.

• Vid tidpunkten för inträde i studien måste blodräkningar som utförs inom 4 veckor före studiestart uppfylla följande kriterier:

  • det absoluta antalet neutrofiler (ANC) måste vara större än eller lika med 1000/mm3;
  • trombocytantalet måste vara större än eller lika med 100 000/mm3; och
  • hemoglobin måste vara större än eller lika med 9 g/dL. (Obs: Patienten måste ha avbrutna tillväxtfaktorer som är större än eller lika med två veckor före tillträde till laboratorier.)

• Följande kriterier för bevis på adekvat leverfunktion utförd inom 4 veckor före studiestart måste uppfyllas:

  • Totalt bilirubin måste vara mindre än eller lika med 1,5 x övre normalgränsen (ULN), och
  • aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) måste vara mindre än eller lika med 1,5 x ULN för laboratoriet eller mindre än eller lika med 5 x ULN om levermetastaser.
• Serumkreatinin som utförs inom 4 veckor före studiestart måste vara mindre än eller lika med 1,5 x ULN för labbet.
• Utvärderingen av vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) med 2-D ekokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning utförd inom 90 dagar före studiestart måste vara större än eller lika med 50 % oavsett anläggningens nedre normalgräns (LLN) ).
• Patienter med reproduktionspotential måste gå med på att använda en effektiv icke-hormonell preventivmetod under behandlingen och i minst 7 månader efter den sista dosen av studieterapin.

Exklusions kriterier

• Tidigare behandling med T-DM1 eller någon HER2-tyrosinkinashämmare (TKI) inklusive neratinib för alla maligniteter.
• Symtomatiska hjärnmetastaser eller hjärnmetastaser som kräver kroniska steroider för att kontrollera symtom.
• Aktiv hepatit B eller hepatit C med onormala leverfunktionstester; HIV-positiva patienter som får antivirala läkemedel.
• Lungsjukdom som resulterar i dyspné i vila.
• Aktiv infektion eller kronisk infektion som kräver kroniskt undertryckande antibiotika.
• Malabsorptionssyndrom, ulcerös kolit, inflammatorisk tarmsjukdom, resektion av mage eller tunntarm, eller annan sjukdom eller tillstånd som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen.
• Ihållande större än eller lika med grad 2 diarré oavsett etiologi.
• Tillstånd som skulle förbjuda intermittent administrering av kortikosteroider för T-DM1 premedicinering.
• Kronisk daglig behandling med kortikosteroider med en dos som är större än eller lika med 10 mg/dag metylprednisolonekvivalent (exklusive inhalationssteroider).
• Okontrollerad hypertoni definieras som ett systoliskt blodtryck större än 150 mmHg eller diastoliskt tryck över 90 mmHg, med eller utan antihypertensiva mediciner. (Patienter med högt blodtryck som är välkontrollerad med medicin är berättigade.)

• Hjärtsjukdom (historia av och/eller aktiv sjukdom) som skulle utesluta användningen av något av de läkemedel som ingår i behandlingsregimen. Detta inkluderar men är inte begränsat till:

  • Aktiv hjärtsjukdom: symptomatisk angina pectoris under de senaste 90 dagarna som krävde initiering av eller ökning av anti-anginal medicinering eller annan intervention; ventrikulära arytmier förutom benigna prematura ventrikulära kontraktioner; supraventrikulära och nodala arytmier som kräver en pacemaker eller inte kontrolleras med medicin; ledningsavvikelse som kräver en pacemaker; valvulär sjukdom med dokumenterad kompromiss i hjärtfunktionen; och symptomatisk perikardit
  • Anamnes med hjärtsjukdom: hjärtinfarkt dokumenterad av förhöjda hjärtenzymer eller ihållande regionala väggavvikelser vid bedömning av vänster kammare (LV) funktion; historia av dokumenterad hjärtsvikt (CHF); och dokumenterad kardiomyopati
• Andra icke-maligna systemsjukdomar som skulle hindra patienten från att få studiebehandling eller som skulle förhindra nödvändig uppföljning.
• Graviditet eller amning vid tidpunkten för studiestart. (Obs: Graviditetstest ska utföras inom 14 dagar före studiestart enligt institutionella standarder för fertila kvinnor.)
• Utredaren bör bedöma patienten för att avgöra om hon har någon psykiatrisk eller beroendeframkallande störning eller annat tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle hindra henne från att uppfylla studiekraven.
• Användning av något undersökningsmedel inom 4 veckor före studiestart.