Et dosis-eskaleringsstudie, der evaluerer kombinationen af ​​Trastuzumab Emtansin (T-DM1) med Neratinib hos kvinder med metastatisk HER2-positiv brystkræft

Inklusionskriterier:

• ECOG-ydeevnestatus skal være mindre end eller lig med 2.
• Patienter skal have evnen til at sluge oral medicin.
• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftelse af diagnosen invasivt adenokarcinom i brystet.
• Patienter skal have haft anti-HER2-baseret behandling med pertuzumab og trastuzumab til neoadjuverende terapi, adjuverende terapi eller med førstelinjebehandling for metastatisk sygdom (som kan omfatte trastuzumab og pertuzumab enten sekventielt eller i kombination).
• Der skal foreligge dokumentation for, at patienten har bevis for målbar metastatisk brystkræft, som er tilgængelig for biopsi ved studiestart.
• Patienter skal have østrogenreceptoranalyse (ER) udført før undersøgelsens start. Hvis ER-analysen er negativ, skal der også udføres progesteronreceptor (PgR)-analyse. (Patienter er kvalificerede med enten hormonreceptor-positive eller hormonreceptor-negative tumorer.)
• Brystkræft skal ved lokal test fastslås for at være human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2)-positiv før studiestart ved brug af American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) HER2 testretningslinjer.

• På tidspunktet for studiestart skal blodtællinger udført inden for 4 uger før studiestart opfylde følgende kriterier:

  • det absolutte neutrofiltal (ANC) skal være større end eller lig med 1000/mm3;
  • trombocyttallet skal være større end eller lig med 100.000/mm3; og
  • hæmoglobin skal være større end eller lig med 9 g/dL. (Bemærk: Patienten skal have afbrudt vækstfaktorer, der er større end eller lig med to uger før adgangslaboratorier.)

• Følgende kriterier for bevis for tilstrækkelig leverfunktion udført inden for 4 uger før studiestart skal være opfyldt:

  • Total bilirubin skal være mindre end eller lig med 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), og
  • aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) skal være mindre end eller lig med 1,5 x ULN for laboratoriet eller mindre end eller lig med 5 x ULN, hvis levermetastaser.
• Serumkreatinin udført inden for 4 uger før studiestart skal være mindre end eller lig med 1,5 x ULN for laboratoriet.
• Vurderingen af ​​venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ved 2-D ekkokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning udført inden for 90 dage før studiestart skal være større end eller lig med 50 % uanset institutionens nedre normalgrænse (LLN) ).
• Patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge en effektiv ikke-hormonel præventionsmetode under behandlingen og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.

Eksklusionskriterier

• Tidligere behandling med T-DM1 eller en hvilken som helst HER2-tyrosinkinasehæmmer (TKI) inklusive neratinib for enhver malignitet.
• Symptomatiske hjernemetastaser eller hjernemetastaser, der kræver kroniske steroider for at kontrollere symptomer.
• Aktiv hepatitis B eller hepatitis C med unormale leverfunktionstests; HIV-positive patienter, der får antivirale midler.
• Lungesygdom, der resulterer i dyspnø i hvile.
• Aktiv infektion eller kronisk infektion, der kræver kronisk undertrykkende antibiotika.
• Malabsorptionssyndrom, colitis ulcerosa, inflammatorisk tarmsygdom, resektion af mave eller tyndtarm eller anden sygdom eller tilstand, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen.
• Vedvarende større end eller lig med grad 2 diarré uanset ætiologi.
• Tilstande, der ville forbyde intermitterende administration af kortikosteroider til T-DM1 præmedicinering.
• Kronisk daglig behandling med kortikosteroider med en dosis på mere end eller lig med 10 mg/dag methylprednisolonækvivalent (eksklusive inhalerede steroider).
• Ukontrolleret hypertension defineret som et systolisk BP større end 150 mmHg eller diastolisk BP større end 90 mmHg, med eller uden antihypertensiv medicin. (Patienter med hypertension, der er godt kontrolleret på medicin, er kvalificerede.)

• Hjertesygdom (historie af og/eller aktiv sygdom), der ville udelukke brugen af ​​nogen af ​​de lægemidler, der er inkluderet i behandlingsregimet. Dette omfatter, men er ikke begrænset til:

  • Aktiv hjertesygdom: symptomatisk angina pectoris inden for de seneste 90 dage, der krævede påbegyndelse af eller forøgelse af anti-anginal medicin eller anden intervention; ventrikulære arytmier med undtagelse af benigne præmature ventrikulære kontraktioner; supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin; ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker; klapsygdom med dokumenteret kompromittering af hjertefunktionen; og symptomatisk perikarditis
  • Anamnese med hjertesygdom: myokardieinfarkt dokumenteret af forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af venstre ventrikelfunktion (LV); historie med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (CHF); og dokumenteret kardiomyopati
• Anden ikke-malign systemisk sygdom, som ville forhindre patienten i at modtage undersøgelsesbehandling eller ville forhindre nødvendig opfølgning.
• Graviditet eller amning på tidspunktet for studiestart. (Bemærk: Graviditetstest skal udføres inden for 14 dage før studiestart i henhold til institutionelle standarder for kvinder i den fødedygtige alder.)
• Investigatoren bør vurdere patienten for at afgøre, om hun har en psykiatrisk eller afhængighedsforstyrrelse eller anden tilstand, som efter investigatorens mening ville forhindre hende i at opfylde undersøgelseskravene.
• Brug af ethvert forsøgsmiddel inden for 4 uger før studiestart.