Een dosis-escalatiestudie ter evaluatie van de combinatie van trastuzumab-emtansine (T-DM1) met neratinib bij vrouwen met gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• De ECOG-prestatiestatus moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 2.
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen slikken.
• Patiënten moeten histologische of cytologische bevestiging hebben van de diagnose van invasief adenocarcinoom van de borst.
• Patiënten moeten een op anti-HER2 gebaseerde therapie hebben gehad met pertuzumab en trastuzumab voor neoadjuvante therapie, adjuvante therapie of eerstelijnstherapie voor gemetastaseerde ziekte (die trastuzumab en pertuzumab hetzij opeenvolgend of in combinatie kan omvatten).
• Er moet documentatie zijn dat de patiënt bewijs heeft van meetbare uitgezaaide borstkanker die toegankelijk is voor biopsie bij aanvang van het onderzoek.
• Patiënten moeten een oestrogeenreceptor (ER)-analyse laten uitvoeren voorafgaand aan deelname aan de studie. Als de ER-analyse negatief is, moet ook een progesteronreceptor (PgR)-analyse worden uitgevoerd. (Patiënten komen in aanmerking met hormoonreceptor-positieve of hormoonreceptor-negatieve tumoren.)
• Borstkanker moet door lokale tests worden bepaald als humaan epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-positief voorafgaand aan deelname aan het onderzoek met behulp van de HER2-testrichtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP).

• Op het moment van aanvang van het onderzoek moeten de bloedtellingen die binnen 4 weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek worden uitgevoerd, aan de volgende criteria voldoen:

  • het absolute aantal neutrofielen (ANC) moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 1000/mm3;
  • het aantal bloedplaatjes moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 100.000/mm3; En
  • hemoglobine moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 9 g/dL. (Opmerking: de patiënt moet groeifactoren hebben stopgezet die groter zijn dan of gelijk zijn aan twee weken voorafgaand aan de ingangslabs.)

• Aan de volgende criteria voor bewijs van een adequate leverfunctie moet worden voldaan binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek:

  • Totaal bilirubine moet minder dan of gelijk zijn aan 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), en
  • aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) moeten kleiner zijn dan of gelijk aan 1,5 x ULN voor het laboratorium of kleiner dan of gelijk aan 5 x ULN als levermetastase.
• Serumcreatinine uitgevoerd binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 1,5 x ULN voor het laboratorium.
• De beoordeling van de linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) door middel van 2-D echocardiogram of multi-gated acquisitie (MUGA) scan, uitgevoerd binnen 90 dagen voorafgaand aan het begin van de studie, moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 50%, ongeacht de ondergrens van normaal (LLN) van de faciliteit ).
• Patiënten met reproductief vermogen moeten akkoord gaan met het gebruik van een effectieve niet-hormonale anticonceptiemethode tijdens de therapie en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoekstherapie.

Uitsluitingscriteria

• Eerdere therapie met T-DM1 of een HER2-tyrosinekinaseremmer (TKI) inclusief neratinib voor elke maligniteit.
• Symptomatische hersenmetastasen of hersenmetastasen die chronische steroïden nodig hebben om de symptomen onder controle te houden.
• Actieve hepatitis B of hepatitis C met abnormale leverfunctietesten; HIV-positieve patiënten die antivirale middelen krijgen.
• Longziekte resulterend in kortademigheid in rust.
• Actieve infectie of chronische infectie die chronisch onderdrukkende antibiotica vereist.
• Malabsorptiesyndroom, colitis ulcerosa, inflammatoire darmziekte, resectie van de maag of dunne darm, of andere ziekte of aandoening die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt.
• Aanhoudende diarree van meer dan of gelijk aan graad 2, ongeacht de etiologie.
• Omstandigheden die intermitterende toediening van corticosteroïden voor T-DM1-premedicatie zouden verbieden.
• Chronische dagelijkse behandeling met corticosteroïden met een dosis hoger dan of gelijk aan 10 mg/dag methylprednisolonequivalent (exclusief inhalatiesteroïden).
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als een systolische bloeddruk hoger dan 150 mmHg of diastolische bloeddruk hoger dan 90 mmHg, met of zonder antihypertensiva. (Patiënten met hypertensie die goed onder controle is met medicatie komen in aanmerking.)

• Hartaandoening (voorgeschiedenis van en/of actieve ziekte) die het gebruik van een van de geneesmiddelen die deel uitmaken van het behandelingsregime zou uitsluiten. Dit omvat, maar is niet beperkt tot:

  • Actieve hartaandoening: symptomatische angina pectoris in de afgelopen 90 dagen waarvoor het starten of verhogen van anti-angineuze medicatie of andere interventie nodig was; ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties; supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie; geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is; klepaandoening met gedocumenteerde aantasting van de hartfunctie; en symptomatische pericarditis
  • Geschiedenis van hartaandoeningen: myocardinfarct gedocumenteerd door verhoogde hartenzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de linkerventrikelfunctie (LV); voorgeschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (CHF); en gedocumenteerde cardiomyopathie
• Andere niet-kwaadaardige systemische ziekte waardoor de patiënt geen studiebehandeling zou kunnen krijgen of die de vereiste follow-up zou verhinderen.
• Zwangerschap of borstvoeding op het moment van deelname aan de studie. (Opmerking: Zwangerschapstesten moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie worden uitgevoerd volgens de institutionele normen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.)
• De onderzoeker moet de patiënte beoordelen om vast te stellen of ze een psychiatrische of verslavingsstoornis heeft of een andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, haar zou beletten te voldoen aan de onderzoeksvereisten.
• Gebruik van een onderzoeksmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie.