Um estudo de escalonamento de dose avaliando a combinação de trastuzumabe entansina (T-DM1) com neratinibe em mulheres com câncer de mama HER2-positivo metastático

Critério de inclusão:

• O status de desempenho ECOG deve ser menor ou igual a 2.
• Os pacientes devem ter a capacidade de engolir a medicação oral.
• Os pacientes devem ter confirmação histológica ou citológica do diagnóstico de adenocarcinoma invasivo da mama.
• Os pacientes devem ter recebido terapia baseada em anti-HER2 com pertuzumabe e trastuzumabe para terapia neoadjuvante, terapia adjuvante ou terapia de primeira linha para doença metastática (que pode incluir trastuzumabe e pertuzumabe sequencialmente ou em combinação).
• Deve haver documentação de que o paciente tem evidência de câncer de mama metastático mensurável que seja acessível para biópsia no início do estudo.
• Os pacientes devem ter a análise do receptor de estrogênio (ER) realizada antes da entrada no estudo. Se a análise de ER for negativa, a análise do receptor de progesterona (PgR) também deve ser realizada. (Os pacientes são elegíveis com tumores positivos para receptores hormonais ou negativos para receptores hormonais.)
• O câncer de mama deve ser determinado por teste local como receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) positivo antes da entrada no estudo usando as diretrizes do teste HER2 da American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP).

• No momento da entrada no estudo, as contagens de sangue realizadas dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo devem atender aos seguintes critérios:

  • a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) deve ser maior ou igual a 1000/mm3;
  • a contagem de plaquetas deve ser maior ou igual a 100.000/mm3; e
  • a hemoglobina deve ser maior ou igual a 9 g/dL. (Observação: o paciente deve ter fatores de crescimento descontinuados maiores ou iguais a duas semanas antes dos laboratórios de entrada.)

• Os seguintes critérios para evidência de função hepática adequada realizada dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo devem ser atendidos:

  • A bilirrubina total deve ser menor ou igual a 1,5 x limite superior do normal (LSN) e
  • aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) devem ser menores ou iguais a 1,5 x LSN para o laboratório ou menores ou iguais a 5 x LSN se houver metástase hepática.
• A creatinina sérica realizada dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo deve ser menor ou igual a 1,5 x LSN para o laboratório.
• A avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) por ecocardiograma 2-D ou aquisição multi-gated (MUGA) realizada dentro de 90 dias antes da entrada no estudo deve ser maior ou igual a 50%, independentemente do limite inferior do normal da instalação (LLN ).
• Pacientes com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método não hormonal eficaz de contracepção durante a terapia e por pelo menos 7 meses após a última dose da terapia em estudo.

Critério de exclusão

• Terapia anterior com T-DM1 ou qualquer inibidor de tirosina quinase (TKI) HER2, incluindo neratinibe para qualquer malignidade.
• Metástases cerebrais sintomáticas ou metástases cerebrais que requerem esteroides crônicos para controlar os sintomas.
• Hepatite B ou hepatite C ativa com testes de função hepática anormais; Pacientes HIV positivos recebendo antivirais.
• Doença pulmonar resultando em dispnéia em repouso.
• Infecção ativa ou infecção crônica que requer antibióticos supressores crônicos.
• Síndrome de má absorção, colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal, ressecção do estômago ou intestino delgado ou outra doença ou condição que afete significativamente a função gastrointestinal.
• Diarréia persistente maior ou igual ao grau 2, independentemente da etiologia.
• Condições que proibiriam a administração intermitente de corticosteroides para pré-medicação para T-DM1.
• Tratamento diário crônico com corticosteróides com uma dose maior ou igual a 10 mg/dia de equivalente de metilprednisolona (excluindo esteróides inalados).
• Hipertensão não controlada definida como PA sistólica maior que 150 mmHg ou PA diastólica maior que 90 mmHg, com ou sem medicamentos anti-hipertensivos. (Pacientes com hipertensão bem controlada com medicamentos são elegíveis.)

• Doença cardíaca (história e/ou doença ativa) que impossibilitasse o uso de qualquer um dos medicamentos incluídos no regime de tratamento. Isso inclui, mas não está limitado a:

  • Doença cardíaca ativa: angina pectoris sintomática nos últimos 90 dias que exigiu o início ou aumento da medicação antianginosa ou outra intervenção; arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras benignas; arritmias supraventriculares e nodais com necessidade de marcapasso ou não controladas com medicamentos; anormalidade de condução que requer um marca-passo; doença valvar com comprometimento documentado da função cardíaca; e pericardite sintomática
  • História de doença cardíaca: infarto do miocárdio documentado por enzimas cardíacas elevadas ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função ventricular esquerda (VE); história de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) documentada; e cardiomiopatia documentada
• Outra doença sistêmica não maligna que impediria o paciente de receber o tratamento do estudo ou impediria o acompanhamento necessário.
• Gravidez ou lactação no momento da entrada no estudo. (Observação: o teste de gravidez deve ser realizado 14 dias antes da entrada no estudo, de acordo com os padrões institucionais para mulheres com potencial para engravidar.)
• O investigador deve avaliar a paciente para determinar se ela tem algum transtorno psiquiátrico ou viciante ou outra condição que, na opinião do investigador, a impeça de atender aos requisitos do estudo.
• Uso de qualquer agente experimental dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo.