Étude d'innocuité et d'efficacité du Nab®-paclitaxel avec CC-486 ou du Nab®-paclitaxel avec durvalumab et du Nab®-paclitaxel en monothérapie comme traitement de deuxième/troisième intention du cancer du poumon non à petites cellules avancé (abound2L+)

Critères d'inclusion : 1.Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).

2. Comprendre et fournir volontairement un consentement éclairé écrit avant la conduite de toute évaluation/procédure liée à l'étude.

3. Capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole. 4. NSCLC avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement qui recevra un traitement à l'étude en deuxième ou troisième ligne de traitement pour une maladie avancée.

5. Aucune autre malignité active actuelle nécessitant un traitement anticancéreux. 6. Maladie mesurable documentée par radiographie (définie par la présence de ≥ 1 lésion mesurable documentée par radiographie).

7. Une chimiothérapie antérieure contenant du platine pour le NSCLC métastatique ou récurrent à moins que les patients ne soient pas éligibles pour le recevoir. Les patients peuvent n'avoir reçu qu'une seule ligne de chimiothérapie; l'immunothérapie en première ligne de traitement (première ou deuxième ligne) est autorisée. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500 cellules/mm3.

8. Plaquettes ≥ 100 000 cellules/mm3. 9. Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL. dix. Aspartate transaminase (AST/sérum glutamique oxaloacétique transaminase [SGOT]) et alanine transaminase (ALT/sérum glutamique pyruvique transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 × limite supérieure de la plage normale (LSN) ou ≤ 5,0 × LSN en cas de métastases hépatiques.

11. Bilirubine totale ≤ 1,5 LSN (sauf s'il existe des antécédents connus de syndrome de Gilbert).

12. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN, ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min (si une insuffisance rénale est suspectée, une collecte d'urine sur 24 heures pour la mesure est nécessaire).

13. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1. 14. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1. 15. Femmes en âge de procréer [définies comme une femme sexuellement mature qui (1) n'a pas subi une hystérectomie (l'ablation chirurgicale de l'utérus) ou une ovariectomie bilatérale (l'ablation chirurgicale des deux ovaires) ou (2) n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elles ont eu leurs règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents )] devoir:

1. Avoir un test de grossesse négatif (ß-hCG) tel que vérifié par le médecin de l'étude dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude. Elle doit accepter les tests de grossesse en cours au cours de l'étude et après la fin de la thérapie à l'étude. Ceci s'applique même si le sujet pratique une véritable abstinence* de contact hétérosexuel.
2. Soit s'engager à une véritable abstinence* de contacts hétérosexuels (qui doit être réexaminé mensuellement) soit accepter d'utiliser et être en mesure de se conformer à une contraception efficace sans interruption, 28 jours avant le début du produit expérimental (IP), pendant l'étude traitement (y compris les interruptions de dose) et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement à l'étude.

Les sujets masculins doivent :

1. Pratiquer une véritable abstinence* ou accepter d'utiliser un préservatif lors de contacts sexuels avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer pendant sa participation à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 6 mois après l'arrêt de l'IP, même s'il a subi une vasectomie réussie .

2. S'abstenir de donner du sperme ou du sperme pendant la prise de durvalumab et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de durvalumab.

   16. Les femmes doivent s'abstenir d'allaiter pendant la participation à l'étude et 3 mois après l'arrêt de l'IP.

   Critère d'exclusion:

   • La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet de l'inscription :

     1. Réfractaire à une thérapie taxane antérieure pour une maladie avancée. Le taxane antérieur utilisé dans le cadre adjuvant n'exclut pas l'éligibilité, à condition qu'il n'y ait pas de récidive de la maladie dans les 12 mois suivant la fin de la chimiothérapie dans ce cadre.
     2. Preuve de métastases cérébrales actives, y compris l'atteinte leptoméningée (les preuves antérieures de métastases cérébrales ne sont autorisées que si elles sont asymptomatiques et cliniquement stables pendant au moins 8 semaines après la fin du traitement). L'IRM du cerveau (ou la tomodensitométrie avec contraste) est préférée.
     3. Seules les preuves de la maladie ne sont pas mesurables à l'entrée dans l'étude.
     4. Mutations activatrices connues de l'EGFR (telles que les délétions de l'exon 19 ou L858R).
     5. Mutations EML4-ALK activatrices connues.
     6. Neuropathie périphérique préexistante de grade> 2 (selon NCI CTCAE v4.0).
     7. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.
     8. Thromboembolie veineuse dans le mois précédant le Cycle 1 Jour 1.
     9. Insuffisance cardiaque congestive actuelle (New York Heart Association Class II-IV).
     10. Antécédents des éléments suivants dans les 6 mois précédant le cycle 1 jour 1 : un infarctus du myocarde, une angine de poitrine grave/instable, un pontage aortocoronarien/périphérique, une insuffisance cardiaque de classe III-IV de la New York Heart Association (NYHA), une hypertension non maîtrisée, cliniquement significative dysrythmie cardiaque ou anomalie cliniquement significative de l'électrocardiogramme (ECG), accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou trouble convulsif.
     11. Infection connue par le virus de l'hépatite B ou C (VHB/VHC), antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou prise de médicaments immunosuppresseurs ou myélosuppresseurs qui, de l'avis de l'investigateur, augmenteraient le risque de complications neutropéniques graves, antécédents de immunodéficience primaire, tuberculose active (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale).
     12. Infection(s) bactérienne(s), virale(s) ou fongique(s) active(s) non contrôlée(s) nécessitant un traitement systémique, définie comme des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés, un traitement antiviral et/ou un autre traitement.
     13. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, antécédents de dyspnée lentement progressive et de toux improductive, de sarcoïdose, de silicose, de fibrose pulmonaire idiopathique ou de pneumopathie d'hypersensibilité pulmonaire ou d'allergies multiples. Toute maladie pulmonaire pouvant interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée à un médicament.
     14. Le sujet a un syndrome de malabsorption cliniquement significatif, une diarrhée persistante ou une occlusion intestinale subaiguë connue> NCI CTCAE Grade 2, malgré la prise en charge médicale.
     15. Traitement avec toute chimiothérapie, produit expérimental, thérapie biologique ou hormonale pour le traitement du cancer dans les 28 jours précédant la signature de l'ICF. Utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par ex. hormonothérapie substitutive) est acceptable.
     16. Antécédents ou suspicion d'allergie à un IP ou à ses excipients.
     17. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
     18. Actuellement inscrit à tout autre protocole clinique ou essai expérimental impliquant l'administration d'une thérapie expérimentale et/ou de dispositifs thérapeutiques.
     19. Toute autre condition médicale cliniquement significative, maladie psychiatrique et / ou dysfonctionnement d'organe qui interférera avec l'administration de la thérapie selon ce protocole ou qui, de l'avis de l'investigateur, exclut la chimiothérapie combinée.
     20. Toute autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant la randomisation/l'attribution du traitement, ou tumeurs hépatiques malignes avancées, à l'exception d'un carcinome épidermoïde de la peau correctement traité, d'un carcinome in situ du col de l'utérus, de l'utérus, d'un cancer de la peau non mélanomateux, d'un carcinome situ du sein, ou découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (classification TNM des tumeurs malignes (TNM) stade T1a ou T1b). (Tous les traitements doivent avoir été terminés 6 mois avant la signature de l'ICF).
     21. Radiothérapie ≤ 4 semaines ou rayonnement de champ limité pour palliation ≤ 2 semaines avant le début de la PI, et/ou dont ≥ 30 % de la moelle osseuse a été irradiée. Une radiothérapie antérieure sur une lésion cible n'est autorisée que s'il y a eu une nette progression de la lésion depuis la fin de la radiothérapie.
     22. Toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude.
     23. Toute condition médicale qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude.
     24. Patientes enceintes ou allaitantes ou patientes en âge de procréer qui ne sont pas disposées à utiliser un moyen de contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab.
     25. Patients de sexe masculin en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace du dépistage à 90 jours après la dernière dose de durvalumab et du dépistage à 6 mois après la dernière dose de nab-paclitaxel.
     26. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
     27. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :
   • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire)
   • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent

   • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie) 28. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.

     29. Recrutement et traitement antérieurs dans une précédente étude clinique sur le durvalumab. 30. Patients ayant déjà reçu des anti-PD-1 ou des anti-PD-L1 :

   • Ne doit pas avoir subi de toxicité ayant entraîné l'arrêt définitif d'une immunothérapie antérieure.
   • Tous les EI lors d'une immunothérapie antérieure doivent être complètement résolus ou résolus jusqu'à la ligne de base avant le dépistage pour cette étude.
   • Ne doit pas avoir subi d'EI lié au système immunitaire de grade ≥ 3 ou d'EI neurologique ou oculaire lié au système immunitaire de tout grade lors d'une immunothérapie antérieure. REMARQUE : Les sujets présentant un EI endocrinien de ≤ Grade 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous traitement de remplacement approprié et sont asymptomatiques.
   • Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI, ne pas avoir connu de récidive d'un EI en cas de nouvelle provocation et ne pas avoir actuellement besoin de doses d'entretien > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.