Estudio de seguridad y eficacia de Nab®-paclitaxel con CC-486 o Nab®-paclitaxel con durvalumab, y Nab®-paclitaxel en monoterapia como tratamiento de segunda/tercera línea para el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (abound2L+)

Criterios de inclusión: 1.Edad ≥ 18 años en el momento de la firma del Consentimiento Libre e Informado (FCI).

2. Comprender y proporcionar voluntariamente su consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.

3. Capaz de cumplir con el programa de visitas de estudio y otros requisitos del protocolo. 4. NSCLC avanzado confirmado histológica o citológicamente que recibirá la terapia del estudio como segunda o tercera línea de tratamiento para la enfermedad avanzada.

5. Ninguna otra neoplasia maligna activa actual que requiera terapia contra el cáncer. 6. Enfermedad medible documentada radiográficamente (definida por la presencia de ≥ 1 lesión medible documentada radiográficamente).

7. Una quimioterapia anterior que contenga platino para NSCLC metastásico o recurrente, a menos que los pacientes no sean elegibles para recibirla. Es posible que los pacientes no hayan recibido más de una línea de quimioterapia; Se permite la inmunoterapia en la línea de tratamiento anterior (primera o segunda línea). Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/mm3.

8. Plaquetas ≥ 100.000 células/mm3. 9. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL. 10 Aspartato transaminasa (AST/transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina transaminasa (ALT/transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 × límite superior del rango normal (LSN) o ≤ 5,0 × LSN si hay metástasis hepáticas.

11 Bilirrubina total ≤ 1,5 ULN (a menos que haya antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert).

12. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min (si se sospecha insuficiencia renal, se requiere la recolección de orina de 24 horas para la medición).

13. Estado funcional 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG). 14. Estado funcional 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG). 15. Mujeres en edad fértil [definidas como mujeres sexualmente maduras que (1) no se han sometido a histerectomía (la extirpación quirúrgica del útero) u ooforectomía bilateral (la extirpación quirúrgica de ambos ovarios) o (2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores )] debe:

1. Tener una prueba de embarazo negativa (ß-hCG) verificada por el médico del estudio dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la terapia del estudio. Ella debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y después del final de la terapia del estudio. Esto se aplica incluso si el sujeto practica una verdadera abstinencia* del contacto heterosexual.
2. Comprometerse a una verdadera abstinencia* del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente) o aceptar usar y ser capaz de cumplir con un método anticonceptivo eficaz sin interrupción, 28 días antes de comenzar el producto en investigación (IP), durante el estudio. terapia (incluidas las interrupciones de la dosis), y durante 3 meses después de la interrupción de la terapia del estudio.

Los sujetos masculinos deben:

1. Practique la verdadera abstinencia* o acepte usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participe en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 6 meses después de la interrupción de la IP, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa. .

2. Abstenerse de donar semen o esperma mientras toma durvalumab y durante al menos 3 meses después de la última dosis de durvalumab.

   16. Las mujeres deben abstenerse de amamantar durante la participación en el estudio y 3 meses después de la interrupción del IP.

   Criterio de exclusión:

   • La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción:

     1. Refractario al tratamiento previo con taxanos para la enfermedad avanzada. El taxano utilizado anteriormente en el entorno adyuvante no excluye la elegibilidad, siempre que no haya recurrencia de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia en ese entorno.
     2. Evidencia de metástasis cerebrales activas, incluida la afectación leptomeníngea (se permite evidencia previa de metástasis cerebrales solo si es asintomático y clínicamente estable durante al menos 8 semanas después de completar la terapia). Se prefiere una resonancia magnética del cerebro (o una tomografía computarizada con contraste).
     3. Solo la evidencia de enfermedad no es medible al ingresar al estudio.
     4. Mutaciones activadoras de EGFR conocidas (como deleciones del exón 19 o L858R).
     5. Mutaciones activadoras conocidas de EML4-ALK.
     6. Neuropatía periférica preexistente de Grado > 2 (según NCI CTCAE v4.0).
     7. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥ 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.
     8. Tromboembolismo venoso en el mes anterior al Día 1 del Ciclo 1.
     9. Insuficiencia cardíaca congestiva actual (clase II-IV de la New York Heart Association).
     10. Antecedentes de lo siguiente dentro de los 6 meses anteriores al día 1 del ciclo 1: infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca de clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA), hipertensión no controlada, clínicamente significativa arritmia cardíaca o anomalía clínicamente significativa en el electrocardiograma (ECG), accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o trastorno convulsivo.
     11. Infección conocida por el virus de la hepatitis B o C (VHB/VHC), antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o recibir medicamentos inmunosupresores o mielosupresores que, en opinión del investigador, aumentarían el riesgo de complicaciones neutropénicas graves, antecedentes de inmunodeficiencia primaria, tuberculosis activa (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de TB de acuerdo con la práctica local).
     12. Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas, no controladas que requieren terapia sistémica, definidas como signos/síntomas continuos relacionados con la infección que no mejoran a pesar de los antibióticos apropiados, la terapia antiviral u otro tratamiento.
     13. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de disnea lentamente progresiva y tos improductiva, sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar idiopática o neumonitis por hipersensibilidad pulmonar o alergias múltiples. Cualquier enfermedad pulmonar que pueda interferir con la detección o el manejo de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco.
     14. El sujeto tiene un síndrome de malabsorción clínicamente significativo, diarrea persistente u obstrucción intestinal subaguda conocida > NCI CTCAE Grado 2, a pesar del tratamiento médico.
     15. Tratamiento con cualquier quimioterapia, producto en investigación, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer dentro de los 28 días anteriores a la firma del ICF. Uso concurrente de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.
     16. Antecedentes o sospecha de alergia a algún IP oa sus excipientes.
     17. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
     18. Actualmente inscrito en cualquier otro protocolo clínico o ensayo de investigación que involucre la administración de terapia experimental y/o dispositivos terapéuticos.
     19. Cualquier otra condición médica clínicamente significativa, enfermedad psiquiátrica y/o disfunción orgánica que interfiera con la administración de la terapia de acuerdo con este protocolo o que, en opinión del investigador, impida la quimioterapia combinada.
     20. Cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización/asignación de tratamiento, o tumores hepáticos malignos avanzados, con la excepción de carcinoma de células escamosas de piel tratado adecuadamente, carcinoma in situ de cuello uterino, útero, cáncer de piel no melanomatoso, carcinoma en in situ de la mama, o hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (clasificación TNM de tumores malignos (TNM) estadio de T1a o T1b). (Todos los tratamientos deberían haberse completado 6 meses antes de firmar ICF).
     21. Radioterapia ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de iniciar IP, y/o de quienes se irradió ≥ 30% de la médula ósea. La radioterapia previa a una lesión objetivo solo se permite si ha habido una clara progresión de la lesión desde que se completó la radiación.
     22. Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
     23. Cualquier condición médica que confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.
     24. Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando o pacientes de sexo femenino con potencial reproductivo que no están dispuestas a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab.
     25. Pacientes masculinos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde el cribado hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab y desde el cribado hasta 6 meses después de la última dosis de nab-paclitaxel.
     26. Historia del trasplante alogénico de órganos.
     27. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:
   • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
   • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente

   • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada) 28. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de IP.

     29. Inscripción y tratamiento previos en un estudio clínico anterior de durvalumab. 30 Pacientes que han recibido previamente anti-PD-1 o anti PD-L1:

   • No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
   • Todos los EA mientras recibían inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o haberse resuelto al valor inicial antes de la selección para este estudio.
   • No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario ≥ Grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. NOTA: Los sujetos con EA endócrinos de ≤ Grado 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
   • No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional que no sean corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA si se volvió a desafiar y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.