Studie bezpečnosti a účinnosti Nab®-Paclitaxel s CC-486 nebo Nab®-Paclitaxel s Durvalumabem a monoterapie Nab®-Paclitaxel jako léčba druhé/třetí linie pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (abound2L+)

Kritéria pro zařazení: 1. Věk ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).

2. Pochopte a dobrovolně poskytněte písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.

3. Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu. 4. Histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé NSCLC, kteří budou dostávat studijní terapii jako druhou nebo třetí linii léčby pokročilého onemocnění.

5. Žádná jiná aktuální aktivní malignita nevyžadující protinádorovou léčbu. 6. Radiograficky dokumentované měřitelné onemocnění (definované přítomností ≥ 1 radiograficky dokumentované měřitelné léze).

7. Jedna předchozí chemoterapie obsahující platinu pro metastazující nebo recidivující NSCLC, pokud pacienti nejsou způsobilí ji podstoupit. Pacienti nemuseli dostat více než jednu řadu chemoterapie; imunoterapie v předchozí linii léčby (první nebo druhá linie) je povolena. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 buněk/mm3.

8. Krevní destičky ≥ 100 000 buněk/mm3. 9. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl. 10. Aspartáttransamináza (AST/sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alanintransamináza (ALT/sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) ≤ 2,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN) nebo ≤ 5,0 × ULN v případě jaterních metastáz.

11. Celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN (pokud není v anamnéze znám Gilbertsův syndrom).

12. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (při podezření na poškození ledvin je nutný 24hodinový sběr moči pro měření).

13. Výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1. 14. Výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1. 15. Ženy ve fertilním věku [definované jako sexuálně zralá žena, která (1) neprodělala hysterektomie (chirurgické odstranění dělohy) nebo bilaterální ooforektomie (chirurgické odstranění obou vaječníků) nebo (2) nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měly menstruaci kdykoli během předchozích 24 po sobě jdoucích měsíců )] musí:

1. Mějte negativní těhotenský test (ß-hCG) ověřený lékařem studie do 72 hodin před zahájením studijní léčby. Musí souhlasit s průběžným těhotenským testováním v průběhu studie a po ukončení studijní terapie. To platí i v případě, že subjekt praktikuje skutečnou abstinenci* od heterosexuálního kontaktu.
2. Buď se zavázat ke skutečné abstinenci* od heterosexuálního kontaktu (což musí být měsíčně revidováno), nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce a být schopen ji dodržovat bez přerušení 28 dní před zahájením zkoušeného přípravku (IP) během studie terapii (včetně přerušení dávkování) a po dobu 3 měsíců po ukončení studijní terapie.

Muži musí:

1. Dodržujte skutečnou abstinenci* nebo souhlasíte s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení IP, i když podstoupila úspěšnou vasektomii .

2. Během užívání durvalumabu a alespoň 3 měsíce po poslední dávce durvalumabu se zdržte dárcovství spermatu nebo spermatu.

   16. Ženy se musí zdržet kojení během účasti ve studii a 3 měsíce po ukončení IP.

   Kritéria vyloučení:

   • Přítomnost některé z následujících položek vyřadí předmět ze zápisu:

     1. Refrakterní na předchozí taxanovou terapii pro pokročilé onemocnění. Předchozí použití taxanu v adjuvantní léčbě nevylučuje způsobilost, za předpokladu, že nedojde k recidivě onemocnění do 12 měsíců po dokončení chemoterapie v tomto nastavení.
     2. Důkaz aktivních mozkových metastáz, včetně leptomeningeálního postižení (předchozí průkaz mozkových metastáz je povolen pouze v případě, že je asymptomatický a klinicky stabilní po dobu nejméně 8 týdnů po dokončení terapie). Preferuje se MRI mozku (nebo CT sken s kontrastem).
     3. Při vstupu do studie jsou neměřitelné pouze známky onemocnění.
     4. Známé aktivační mutace EGFR (jako jsou delece exonu 19 nebo L858R).
     5. Známé aktivační mutace EML4-ALK.
     6. Preexistující periferní neuropatie stupně > 2 (podle NCI CTCAE v4.0).
     7. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupně ≥ 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.
     8. Žilní tromboembolismus během 1 měsíce před cyklem 1 den 1.
     9. Současné městnavé srdeční selhání (třída II-IV New York Heart Association).
     10. Anamnéza následujících 6 měsíců před cyklem 1 Den 1: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní arterie, srdeční selhání třídy III-IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná hypertenze, klinicky významné srdeční dysrytmie nebo klinicky významná abnormalita elektrokardiogramu (EKG), cerebrovaskulární příhoda, přechodný ischemický záchvat nebo záchvatová porucha.
     11. Známá infekce virem hepatitidy B nebo C (HBV/HCV), známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze nebo užívání imunosupresivních nebo myelosupresivních léků, které by podle názoru zkoušejícího zvýšily riziko závažných neutropenických komplikací, anamnéza aktivní primární imunodeficience, aktivní tuberkulóza (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí).
     12. Aktivní, nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu, definované jako přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům, antivirové terapii a/nebo jiné léčbě.
     13. Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, anamnéza pomalu progredující dušnosti a neproduktivního kašle, sarkoidóza, silikóza, idiopatická plicní fibróza nebo plicní hypersenzitivní pneumonitida nebo mnohočetné alergie. Jakékoli plicní onemocnění, které může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léky.
     14. Subjekt má klinicky významný malabsorpční syndrom, přetrvávající průjem nebo známou subakutní střevní obstrukci > NCI CTCAE stupeň 2, navzdory lékařské péči.
     15. Léčba jakoukoli chemoterapií, hodnoceným přípravkem, biologickou nebo hormonální terapií pro léčbu rakoviny během 28 dnů před podpisem ICF. Současné užívání hormonální léčby u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelná.
     16. Anamnéza nebo podezření na alergii na kteroukoli IP nebo jejich pomocnou látku.
     17. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
     18. V současné době zařazen do jakéhokoli jiného klinického protokolu nebo zkušební studie, která zahrnuje podávání experimentální terapie a/nebo terapeutických zařízení.
     19. Jakýkoli jiný klinicky významný zdravotní stav, psychiatrické onemocnění a/nebo orgánová dysfunkce, které budou interferovat s podáváním terapie podle tohoto protokolu nebo které podle názoru výzkumníka vylučují kombinovanou chemoterapii.
     20. Jakákoli jiná malignita během 5 let před randomizací/zařazením do léčby nebo pokročilé maligní nádory jater, s výjimkou adekvátně léčeného spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku, dělohy, nemelanomatózního karcinomu kůže, karcinomu v situ prsu, nebo náhodný histologický nález karcinomu prostaty (TNM klasifikace zhoubných nádorů (TNM) stadium T1a nebo T1b). (Veškerá léčba by měla být dokončena 6 měsíců před podepsáním ICF).
     21. Radioterapie ≤ 4 týdny nebo ozařování v omezeném poli pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením IP a/nebo u kterých bylo ozářeno ≥ 30 % kostní dřeně. Předchozí radiační terapie cílové léze je povolena pouze v případě, že došlo k jasné progresi léze od dokončení ozařování.
     22. Jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl studie zúčastnit.
     23. Jakýkoli zdravotní stav, který narušuje schopnost interpretovat data ze studie.
     24. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu.
     25. Mužští pacienti s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni používat účinnou antikoncepci od screeninu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu a od screeningu do 6 měsíců po poslední dávce nab-paclitaxelu.
     26. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
     27. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:
   • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
   • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu

   • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření) 28. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zahrnuti, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a až 30 dnů po poslední dávce IP.

     29. Předchozí zařazení a léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem. 30. Pacienti, kteří dříve dostávali anti-PD-1 nebo anti PD-L1:

   • Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
   • Všechny nežádoucí účinky při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu.
   • Nesmí mít během předchozí imunoterapie AE související s imunitou ≥ 3. stupně nebo s imunitou související neurologickou nebo oční AE jakéhokoli stupně. POZNÁMKA: Subjekty s endokrinní AE ≤ 2. stupně se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržovány na vhodné substituční terapii a jsou asymptomatické.
   • Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE, pokud byla znovu vyvolána, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.