Säkerhets- och effektstudie av Nab®-Paclitaxel med CC-486 eller Nab®-Paclitaxel med Durvalumab och Nab®-Paclitaxel Monoterapi som andra/tredje linjens behandling för avancerad icke-småcellig lungcancer (abound2L+)

Inklusionskriterier: 1. Ålder ≥ 18 år när formuläret för informerat samtycke (ICF) undertecknades.

2. Förstå och frivilligt ge skriftligt informerat samtycke innan några studierelaterade bedömningar/procedurer genomförs.

3. Kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav. 4. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad NSCLC som kommer att få studieterapi som andra eller tredje linjens behandling för avancerad sjukdom.

5. Ingen annan aktuell aktiv malignitet som kräver anticancerterapi. 6. Radiografiskt dokumenterad mätbar sjukdom (definierad av närvaron av ≥ 1 radiografiskt dokumenterad mätbar lesion).

7. En tidigare platina-innehållande kemoterapi för metastaserande eller återkommande NSCLC om inte patienter inte är berättigade att få den. Patienter kan inte ha fått mer än en linje av kemoterapi; immunterapi i tidigare behandlingslinje (första eller andra linjen) är tillåten. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500 celler/mm3.

8. Blodplättar ≥ 100 000 celler/mm3. 9. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL. 10. Aspartattransaminas (AST/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alanintransaminas (ALT/serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) ≤ 2,5 × övre normalgräns (ULN) eller ≤ 5,0 × ULN vid levermetastaser.

11. Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN (såvida det inte finns en känd historia av Gilberts syndrom).

12. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min (vid misstanke om nedsatt njurfunktion krävs 24-timmars urinsamling för mätning).

13. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1. 14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1. 15. Kvinnor i fertil ålder [definieras som en sexuellt mogen kvinna som (1) inte har genomgått hysterektomi (kirurgiskt avlägsnande av livmodern) eller bilateral ooforektomi (kirurgiskt avlägsnande av båda äggstockarna) eller (2) har inte varit naturligt postmenopausala under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd )] måste:

1. Ta ett negativt graviditetstest (ß-hCG) som verifierats av studieläkaren inom 72 timmar innan studieterapi påbörjas. Hon måste gå med på pågående graviditetstest under studiens gång och efter avslutad studieterapi. Detta gäller även om försökspersonen utövar sann avhållsamhet* från heterosexuell kontakt.
2. Antingen förbinder sig till verklig avhållsamhet* från heterosexuell kontakt (som måste ses över varje månad) eller samtycker till att använda, och kunna följa, effektiv preventivmetod utan avbrott, 28 dagar före start av prövningsprodukt (IP), under studien behandling (inklusive dosavbrott) och i 3 månader efter avslutad studieterapi.

Manliga ämnen måste:

1. Utöva sann abstinens* eller gå med på att använda kondom under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder när du deltar i studien, under dosavbrott och i minst 6 månader efter att IP-behandlingen avbröts, även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi .

2. Avstå från donation av sperma eller sperma medan du tar durvalumab och i minst 3 månader efter den sista dosen av durvalumab.

   16. Kvinnor måste avstå från amning under studiedeltagandet och 3 månader efter IP-avbrott.

   Exklusions kriterier:

   • Närvaron av något av följande kommer att utesluta ett ämne från registrering:

     1. Refraktär mot tidigare taxanterapi för avancerad sjukdom. Tidigare taxan som använts i adjuvansmiljön utesluter inte valbarhet, förutsatt att det inte finns något återfall av sjukdomen inom 12 månader efter avslutad kemoterapi i den miljön.
     2. Bevis på aktiva hjärnmetastaser, inklusive leptomeningeal involvering (tidigare bevis på hjärnmetastasering är endast tillåtna om asymtomatisk och kliniskt stabil i minst 8 veckor efter avslutad behandling). MRT av hjärnan (eller datortomografi med kontrast) är att föredra.
     3. Endast tecken på sjukdom är icke-mätbara vid studiestart.
     4. Kända aktiverande EGFR-mutationer (såsom exon 19-deletioner eller L858R).
     5. Kända aktiverande EML4-ALK-mutationer.
     6. Redan existerande perifer neuropati av grad > 2 (enligt NCI CTCAE v4.0).
     7. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥ 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna.
     8. Venös tromboembolism inom 1 månad före cykel 1 dag 1.
     9. Aktuell kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass II-IV).
     10. Historik av följande inom 6 månader före cykel 1 Dag 1: en hjärtinfarkt, svår/instabil angina pectoris, kranskärls/perifera artär bypasstransplantat, New York Heart Association (NYHA) klass III-IV hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, kliniskt signifikant hjärtrytmrubbningar eller kliniskt signifikant elektrokardiogram (EKG) abnormitet, cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack eller krampanfall.
     11. Känd hepatit B- eller C-virus (HBV/HCV)-infektion, känd historia av humant immunbristvirus (HIV)-infektion eller mottagande av immunsuppressiva eller myelosuppressiva läkemedel som enligt utredaren skulle öka risken för allvarliga neutropena komplikationer, historia av aktiv primär immunbrist, aktiv tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd och TB-testning i linje med lokal praxis).
     12. Aktiv, okontrollerad bakteriell, viral eller svampinfektion som kräver systemisk terapi, definierad som pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika, antiviral terapi och/eller annan behandling.
     13. Historik av interstitiell lungsjukdom, historia av långsamt progressiv dyspné och improduktiv hosta, sarkoidos, silikos, idiopatisk lungfibros eller lungöverkänslighetspneumonit eller multipla allergier. Alla lungsjukdomar som kan störa upptäckten eller hanteringen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet.
     14. Patienten har ett kliniskt signifikant malabsorptionssyndrom, ihållande diarré eller känd subakut tarmobstruktion > NCI CTCAE Grad 2, trots medicinsk behandling.
     15. Behandling med någon kemoterapi, prövningsprodukt, biologisk eller hormonell terapi för cancerbehandling inom 28 dagar före undertecknande av ICF. Samtidig användning av hormonbehandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabelt.
     16. Historik av eller misstänkt allergi mot någon IP eller deras hjälpämnen.
     17. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabelt.
     18. För närvarande inskriven i något annat kliniskt protokoll eller prövningsförsök som involverar administrering av experimentell terapi och/eller terapeutisk utrustning.
     19. Alla andra kliniskt signifikanta medicinska tillstånd, psykiatrisk sjukdom och/eller organdysfunktion som kommer att störa administreringen av terapin enligt detta protokoll eller som, enligt utredarens åsikt, utesluter kombinationskemoterapi.
     20. Alla andra maligniteter inom 5 år före randomisering/behandlingsuppdrag, eller avancerade maligna levertumörer, med undantag för adekvat behandlat skivepitelcancer i huden, in-situ karcinom i livmoderhalsen, livmoder, icke-melanomatös hudcancer, karcinom i situ av bröstet, eller tillfälligt histologiskt fynd av prostatacancer (TNM-klassificering av maligna tumörer (TNM) stadium av T1a eller T1b). (All behandling av dessa borde ha avslutats 6 månader före undertecknande av ICF).
     21. Strålbehandling ≤ 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤ 2 veckor före start av IP, och/eller från vilken ≥ 30 % av benmärgen bestrålades. Föregående strålbehandling av en målskada är endast tillåten om det har skett en tydlig progression av lesionen sedan strålningen avslutades.
     22. Alla tillstånd, inklusive förekomsten av laboratorieavvikelser, som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien.
     23. Alla medicinska tillstånd som förvirrar förmågan att tolka data från studien.
     24. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab.
     25. Manliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screenin till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab och från screening till 6 månader efter den sista dosen av nab-paklitaxel.
     26. Historik om allogen organtransplantation.
     27. Nuvarande eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:
   • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
   • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande

   • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering) 28. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin under studien och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.

     29. Tidigare inskrivning och behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab. 30. Patienter som tidigare har fått anti-PD-1 eller anti PD-L1:

   • Får inte ha upplevt en toxicitet som ledde till permanent utsättning av tidigare immunterapi.
   • Alla biverkningar under tidigare immunterapi måste ha försvunnit helt eller försvunnit till baslinjen innan screening för denna studie.
   • Får inte ha upplevt en ≥ Grad 3 immunrelaterad AE eller en immunrelaterad neurologisk eller okulär AE av någon grad under tidigare immunterapi. OBSERVERA: Försökspersoner med endokrina biverkningar av ≤ grad 2 tillåts anmäla sig om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska.
   • Får inte ha krävt användning av ytterligare immunsuppression annat än kortikosteroider för hantering av biverkningar, inte ha upplevt återfall av biverkningar om det har utmanats igen och för närvarande inte kräva underhållsdoser på > 10 mg prednison eller motsvarande per dag.