Ponatinib pour les patients dont le cancer à tumeur solide avancée présente des mutations activatrices impliquant les gènes suivants : FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, RET, KIT.

Critère d'intégration:

• Patients présentant un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de tumeur solide métastatique réfractaire ou d'hémopathie maligne chronique éligibles à un traitement médicamenteux expérimental
• Les patients doivent avoir une tumeur adaptée à la biopsie (telle qu'évaluée par des spécialistes formés en radiologie interventionnelle) et médicalement aptes à subir une biopsie ou une intervention chirurgicale OU si les patients n'ont pas de tumeur adaptée à la biopsie mais ont un autre tissu disponible pour l'évaluation moléculaire
• Les patients doivent avoir des altérations génomiques activatrices dans le FGFR (mutations, fusions ou amplifications [> 6 copies]) ou des altérations génomiques activatrices dans le KIT, le récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes [PDGFRα], le proto-oncogène ret [RET], le proto-oncogène ABL 1, la tyrosine kinase non-réceptrice [ABL1] et la tyrosine kinase 3 [FLT3] liée à la fms par tout test moléculaire certifié CLIA [Clinical Laboratory Improvement Amendments] (hybridation fluorescente in situ [FISH], réaction en chaîne par polymérase [PCR] ou les données de séquençage sont acceptables) ; CLIA a validé les résultats d'autres institutions ; laboratoires de diagnostic (par ex. médecine de base) sont acceptables ; d'autres types d'altérations activatrices de ces gènes peuvent être approuvés par le chercheur principal (PI)
• Les patients atteints de cancers avancés doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur considéré comme standard pour ce type de maladie
• Les patients atteints de tumeurs solides doivent avoir une maladie mesurable (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1), définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et courtes axe pour les lésions nodales) comme >= 20 mm avec les techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec la tomodensitométrie (TDM) en spirale, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou les pieds à coulisse par examen clinique
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Les patients atteints de tumeurs malignes multiples restent éligibles
• Les patients atteints d'un syndrome de cancer héréditaire ou d'antécédents médicaux évocateurs d'un syndrome de cancer héréditaire restent éligibles
• Les patients doivent avoir une pression artérielle contrôlée avec une pression artérielle systolique < 140 mmHg et diastolique < 90 mmHg ; les médicaments anti-hypertenseurs sont autorisés
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant 4 mois après la fin du traitement ; pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être documenté avant la randomisation
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 75 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf en cas de syndrome de Gilbert (< 5 si atteinte hépatique avec tumeur primaire)
• Lipase et amylase sériques =< 1,5 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= limite inférieure institutionnelle de la normale par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multiple (MUGA)
• Créatinine sérique =< 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée (formule Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 50 mL/min
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients atteints d'hémopathies malignes aiguës
• Les patients qui n'ont reçu aucun traitement antérieur.

• Patients présentant des altérations génétiques connues résistantes au ponatinib

  • Mutation PDGFRA D842V
  • mutation cKIT D816V
  • Mutations FLT3 D835V/Y/H/F ou Y842C
  • Mutation FGFR3 K652E
• Chirurgie majeure (par ex. thoracique, abdominale, vasculaire, neurochirurgie) dans les 28 jours précédant le début du traitement
• Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année suivant l'étude ou antécédents de pancréatite chronique
• Antécédents d'abus d'alcool
• Avoir une hypertriglycéridémie non contrôlée (triglycérides > 450 mg/dL)
• Patients ayant des antécédents de troubles hémorragiques cliniquement significatifs
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le ponatinib peut affecter le développement embryo-fœtal. Parce qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par le ponatinib, l'allaitement doit être interrompu.
• Les patients incarcérés ne sont pas éligibles
• Patients ayant des antécédents de maladie thromboembolique artérielle ; tout patient ayant des antécédents d'infarctus du myocarde (IM), d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire (AIT), d'angor instable ou de maladie vasculaire périphérique ne sera pas éligible
• Les patients ayant des antécédents de thromboembolie veineuse récurrente (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) ou des antécédents de thromboembolie veineuse dans les 6 mois ne seront pas éligibles
• Patients ayant des antécédents d'hépatite B ou C active ou d'hépatite chronique avec dysfonction hépatique de Child Pugh B ou C
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au ponatinib
• Patients avec un intervalle QT corrigé prolongé, défini comme QTc > 450 msec
• Utilisation d'agents antiplaquettaires autres que l'aspirine à faible dose comme décrit
• Saignement gastro-intestinal dans les 30 jours précédant l'inscription à l'étude
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au ponatinib.
• Les patients ayant des antécédents d'arythmie auriculaire (nécessitant un traitement anti-arythmique) ou les patients ayant des antécédents d'arythmie ventriculaire sont exclus

• Maladie intercurrente cliniquement significative et non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Infection symptomatique ou active
  • Hypertension non contrôlée (pression artérielle diastolique > 90 mm Hg ; systolique > 140 mm Hg) ; les patients souffrant d'hypertension doivent être sous traitement à l'entrée dans l'étude pour contrôler la pression artérielle
  • Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive sont exclus
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le ponatinib.
• Patients prenant des médicaments connus pour être associés aux torsades de pointes
• Patients ayant reçu la dernière administration d'un traitement anticancéreux, y compris une chimiothérapie, une immunothérapie/biothérapie, une thérapie ciblée ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) ou dans les 5 demi-vies, selon la plus courte, avant entrer dans l'étude.
• Les patients prenant des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) au moins 14 jours avant la première dose de ponatinib sont exclus
• Les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques ou évolutives ne sont pas éligibles ; les sujets présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles s'ils ne présentent aucun signe radiographique ou autre de progression dans le cerveau pendant> = 4 semaines après la fin du traitement local
• Les patients présentant un œdème maculaire, une occlusion veineuse rétinienne ou une hémorragie rétinienne sont exclus.
• Patients ayant déjà reçu une thérapie ciblée par FGFR