Ponatinib pro pacienty, jejichž pokročilý solidní nádor má aktivační mutace zahrnující následující geny: FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, RET, KIT.

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózou refrakterního metastatického solidního tumoru nebo chronické hematologické malignity, kteří jsou způsobilí pro zkoumanou farmakoterapii
• Pacienti musí mít nádor vhodný pro biopsii (podle posouzení vyškolenými specialisty v intervenční radiologii) a zdravotně způsobilí podstoupit biopsii nebo chirurgický zákrok NEBO pokud pacienti nemají nádor vhodný pro biopsii, ale mají k dispozici jinou tkáň pro molekulární hodnocení
• Pacienti by měli mít aktivační genomové alterace v FGFR (mutace, fúze nebo amplifikace [> 6 kopií]) nebo aktivační genomové změny v KIT, destičkovém receptoru růstového faktoru alfa [PDGFRα], ret proto-onkogenu [RET], ABL protoonkogenu 1, nereceptorová tyrosinkináza [ABL1] a tyrosinkináza 3 související s fms [FLT3] jakýmkoli validovaným molekulárním testováním certifikovaným podle změn klinické laboratoře [CLIA] (fluorescenční in situ hybridizace [FISH], polymerázová řetězová reakce [PCR] nebo údaje o sekvenování jsou přijatelné); CLIA ověřené výsledky z jiných institucí; diagnostické laboratoře (např. základní medicína) jsou přijatelné; další typy aktivačních změn v těchto genech mohou být schváleny hlavním výzkumníkem (PI)
• Pacienti s pokročilými rakovinami by měli mít alespoň jednu předchozí terapii, která je považována za standardní pro daný typ onemocnění
• Pacienti se solidními nádory musí mít měřitelné onemocnění (kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] 1.1), definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátký osa pro nodální léze) jako >= 20 mm s konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Pacienti s mnohočetnými malignitami zůstávají způsobilí
• Pacienti s dědičným rakovinným syndromem nebo anamnézou svědčící pro dědičný rakovinný syndrom zůstávají způsobilí
• Pacienti musí mít kontrolovaný krevní tlak se systolickým krevním tlakem < 140 mmHg a diastolickým < 90 mmHg; jsou povoleny antihypertenzní léky
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a ještě 4 měsíce po ukončení léčby; u žen ve fertilním věku musí být před randomizací zdokumentován negativní těhotenský test
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 75 000/mcl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud není způsobeno Gilbertovým syndromem (< 5, pokud je postižena játra primárním nádorem)
• Sérová lipáza a amyláza =< 1,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= institucionální dolní hranice normálu na echokardiogramu (ECHO) nebo multigated Acquisition (MUGA)
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) >= 50 ml/min NEBO clearance kreatininu za 24 hodin v moči >= 50 ml/min
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s akutními hematologickými malignitami
• Pacienti, kteří nepodstoupili žádnou předchozí léčbu.

• Pacienti se známými změnami genu rezistentních na ponatinib

  • Mutace PDGFRA D842V
  • mutace cKIT D816V
  • mutace FLT3 D835V/Y/H/F nebo Y842C
  • mutace FGFR3 K652E
• Velký chirurgický zákrok (např. hrudní, břišní, cévní, neurochirurgie) během 28 dnů před zahájením léčby
• Akutní pankreatitida v anamnéze během jednoho roku studie nebo anamnéza chronické pankreatitidy
• Anamnéza zneužívání alkoholu
• Máte nekontrolovanou hypertriglyceridémii (triglyceridy > 450 mg/dl)
• Pacienti s klinicky významnou krvácivou poruchou v anamnéze
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ponatinib může ovlivnit embryo-fetální vývoj. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí, sekundární k léčbě matky ponatinibem musí být kojení přerušeno.
• Pacienti, kteří jsou uvězněni, nejsou způsobilí
• Pacienti s jakoukoli anamnézou arteriální tromboembolické choroby; žádný pacient s anamnézou infarktu myokardu (MI), cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky (TIA), nestabilní anginy pectoris nebo onemocnění periferních cév nebude způsobilý
• Pacienti s anamnézou rekurentního žilního tromboembolismu (hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie) nebo s anamnézou žilního tromboembolismu během 6 měsíců nebudou vhodní
• Pacienti s aktivní hepatitidou B nebo C v anamnéze nebo chronickou hepatitidou s Child-Pughovou dysfunkcí jater B nebo C
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ponatinib
• Pacienti s prodlouženým korigovaným QT intervalem, definovaným jako QTc >450 ms
• Použití jiných protidestičkových látek než je aspirin v nízkých dávkách, jak je popsáno
• GI krvácení do 30 dnů před registrací do studie
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ponatinib.
• Pacienti s anamnézou síňové arytmie (vyžadující jakoukoli antiarytmickou léčbu) nebo pacienti s jakoukoli anamnézou ventrikulární arytmie jsou vyloučeni

• Klinicky významné, nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • Symptomatická nebo aktivní infekce
  • Nekontrolovaná hypertenze (diastolický krevní tlak > 90 mm Hg; systolický > 140 mm Hg); pacienti s hypertenzí by měli být při vstupu do studie léčeni, aby se dosáhlo kontroly krevního tlaku
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Pacienti s anamnézou městnavého srdečního selhání jsou vyloučeni
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s ponatinibem.
• Pacienti užívající léky, o kterých je známo, že jsou spojeny s Torsades de Pointes
• Pacienti, kteří dostali poslední dávku protinádorové léčby včetně chemoterapie, imunoterapie/biologické léčby, cílené léčby nebo radioterapie během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) nebo během 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před vstup do studia.
• Pacienti užívající léky nebo bylinné doplňky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) alespoň 14 dnů před první dávkou ponatinibu, jsou vyloučeni.
• Pacienti se symptomatickými nebo progresivními metastázami v mozku nejsou vhodní; jedinci s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud nemají žádné rentgenové nebo jiné známky progrese v mozku po dobu >= 4 týdnů po dokončení lokální terapie
• Pacienti s makulárním edémem, okluzí retinální žíly nebo retinálním krvácením jsou vyloučeni.
• Pacienti, kteří dříve dostávali cílenou terapii FGFR