Ponatinib för patienter vars avancerade solida tumörcancer har aktiverande mutationer som involverar följande gener: FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, RET, KIT.

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av refraktär metastaserande solid tumör eller kronisk hematologisk malignitet som är berättigade till läkemedelsbehandling
• Patienter måste ha en tumör som är lämplig för biopsi (bedömd av utbildade specialister inom interventionell radiologi) och medicinskt lämpliga att genomgå en biopsi eller kirurgisk ingrepp ELLER om patienterna inte har en tumör som är lämplig för biopsi men har annan vävnad tillgänglig för molekylär utvärdering
• Patienter bör ha aktiverande genomiska förändringar i FGFR (mutationer, fusioner eller amplifieringar [> 6 kopior]) eller aktiverande genomiska förändringar i KIT, blodplättshärledd tillväxtfaktorreceptor alfa [PDGFRα], ret proto-onkogen [RET], ABL proto-onkogen 1, icke-receptortyrosinkinas [ABL1] och fms-relaterat tyrosinkinas 3 [FLT3] genom någon validerad Clinical Laboratory Improvement Amendments [CLIA]-certifierad molekylär testning (fluorescerande in situ hybridisering [FISH], polymeraskedjereaktion [PCR] eller sekvenseringsdata är acceptabla); CLIA validerade resultat från andra institutioner; diagnostiska laboratorier (t.ex. grundmedicin) är acceptabla; ytterligare typer av aktiverande förändringar i dessa gener kan godkännas av huvudforskaren (PI)
• Patienter med avancerad cancer bör ha haft minst en tidigare behandling som anses vara standard för den sjukdomstypen
• Patienter med solida tumörer måste ha mätbar sjukdom (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1), definierad som minst en lesion som noggrant kan mätas i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och korta axeln för nodala lesioner) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiraldatortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRI) eller mätok genom klinisk undersökning
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Patienter med flera maligniteter förblir berättigade
• Patienter med ett ärftligt cancersyndrom eller en medicinsk historia som tyder på ett ärftligt cancersyndrom förblir berättigade
• Patienter måste ha kontrollerat blodtryck med ett systoliskt blodtryck < 140 mmHg och diastoliskt < 90 mmHg; antihypertensiva läkemedel är tillåtna
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och fram till 4 månader efter avslutad behandling; för kvinnor i fertil ålder måste ett negativt graviditetstest dokumenteras före randomisering
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 75 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN), såvida det inte beror på Gilberts syndrom (< 5 om leverpåverkan med primärtumör)
• Serumlipas och amylas =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= institutionell nedre normalgräns genom ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA)
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timmars urinkreatininclearance >= 50 ml/min
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter med akuta hematologiska maligniteter
• Patienter som inte fått någon tidigare behandling.

• Patienter med kända ponatinib-resistenta genförändringar

  • PDGFRA D842V mutation
  • cKIT D816V mutation
  • FLT3 D835V/Y/H/F eller Y842C mutationer
  • FGFR3 K652E mutation
• Stor operation (t.ex. bröstkorg, buk, kärl, neurokirurgi) inom 28 dagar innan behandlingen påbörjas
• Anamnes med akut pankreatit inom ett års studie eller historia av kronisk pankreatit
• Historia om alkoholmissbruk
• Har okontrollerad hypertriglyceridemi (triglycerider > 450 mg/dL)
• Patienter med anamnes på kliniskt signifikant blödningsrubbning
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom ponatinib kan påverka embryo-fosterutvecklingen. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med ponatinib måste amning avbrytas.
• Patienter som är fängslade är inte behöriga
• Patienter med någon historia av arteriell tromboembolisk sjukdom; någon patient med en historia av hjärtinfarkt (MI), stroke, transient ischemisk attack (TIA), instabil angina eller perifer vaskulär sjukdom kommer inte att vara berättigade
• Patienter med anamnes på återkommande venös tromboembolism (djup ventrombos eller lungemboli) eller historia av venös tromboembolism inom 6 månader kommer inte att vara berättigade
• Patienter med en historia av aktiv hepatit B eller C-infektion eller kronisk hepatit med Child Pugh B eller C leverdysfunktion
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ponatinib
• Patienter med förlängt korrigerat QT-intervall, definierat som QTc >450 msek
• Användning av andra trombocythämmande medel än lågdos aspirin enligt beskrivning
• GI-blödning inom 30 dagar före registrering på studien
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ponatinib.
• Patienter med anamnes på förmaksarytmi (som kräver någon antiarytmisk behandling) eller patienter med någon anamnes på ventrikulär arytmi exkluderas

• Kliniskt signifikant, okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • Symtomatisk eller aktiv infektion
  • Okontrollerad hypertoni (diastoliskt blodtryck > 90 mm Hg; systoliskt > 140 mm Hg); patienter med hypertoni bör vara under behandling när studien påbörjas för att åstadkomma blodtryckskontroll
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Patienter med kronisk hjärtsvikt i anamnesen exkluderas
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med ponatinib.
• Patienter på mediciner som är kända för att vara associerade med Torsades de Pointes
• Patienter som fick den senaste administreringen av en cancerbehandling inklusive kemoterapi, immunterapi/biologisk terapi, riktad terapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) eller inom 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, före kommer in i studien.
• Patienter som tar mediciner eller växtbaserade kosttillskott som är kända för att vara starka hämmare av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) inom minst 14 dagar före den första dosen av ponatinib utesluts.
• Patienter med symtomatiska eller progressiva hjärnmetastaser är inte berättigade; försökspersoner med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om de inte har några radiografiska eller andra tecken på progression i hjärnan under >= 4 veckor efter avslutad lokal terapi
• Patienter med makulaödem, retinal venocklusion eller retinal blödning exkluderas.
• Patienter som har fått tidigare FGFR-riktad terapi