Ponatinib para pacientes cujo câncer de tumor sólido avançado tem mutações ativadoras envolvendo os seguintes genes: FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, RET, KIT.

Critério de inclusão:

• Pacientes com diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de tumor sólido metastático refratário ou malignidade hematológica crônica que são elegíveis para terapia medicamentosa em investigação
• Os pacientes devem ter tumor adequado para biópsia (conforme avaliado por especialistas treinados em radiologia intervencionista) e clinicamente aptos para se submeter a uma biópsia ou procedimento cirúrgico OU se os pacientes não tiverem um tumor adequado para biópsia, mas tiverem outro tecido disponível para avaliação molecular
• Os pacientes devem ter alterações genômicas ativadoras em FGFR (mutações, fusões ou amplificações [> 6 cópias]) ou alterações genômicas ativadoras em KIT, receptor alfa do fator de crescimento derivado de plaquetas [PDGFRα], proto-oncogene ret [RET], proto-oncogene ABL 1, tirosina quinase não receptora [ABL1] e tirosina quinase 3 relacionada a fms [FLT3] por qualquer teste molecular validado de alterações clínicas laboratoriais [CLIA] certificado (hibridização in situ fluorescente [FISH], reação em cadeia da polimerase [PCR] ou dados de sequenciamento são aceitáveis); CLIA validou resultados de outras instituições; laboratórios de diagnóstico (por exemplo, medicina básica) são aceitáveis; tipos adicionais de alterações ativadoras nesses genes podem ser aprovados pelo investigador principal (PI)
• Pacientes com câncer avançado devem ter feito pelo menos uma terapia anterior considerada padrão para esse tipo de doença
• Pacientes com tumores sólidos devem ter doença mensurável (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours [RECIST] 1.1), definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e curto eixo para lesões nodais) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Pacientes com múltiplas neoplasias permanecem elegíveis
• Pacientes com síndrome de câncer hereditário ou histórico médico sugestivo de síndrome de câncer hereditário permanecem elegíveis
• Os pacientes devem ter pressão arterial controlada com pressão arterial sistólica < 140 mmHg e diastólica < 90 mmHg; medicamentos anti-hipertensivos são permitidos
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e até 4 meses após o término do tratamento; para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez negativo deve ser documentado antes da randomização
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto devido à síndrome de Gilbert (< 5 se envolvimento hepático com tumor primário)
• Lipase e amilase sérica =< 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= limite inferior institucional do normal por ecocardiograma (ECO) ou aquisição múltipla (MUGA)
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU depuração de creatinina na urina de 24 horas >= 50 mL/min
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes com neoplasias hematológicas agudas
• Pacientes que não receberam nenhum tratamento prévio.

• Pacientes com alterações genéticas conhecidas de resistência ao ponatinibe

  • Mutação PDGFRA D842V
  • mutação cKIT D816V
  • Mutações FLT3 D835V/Y/H/F ou Y842C
  • Mutação FGFR3 K652E
• Grande cirurgia (por ex. torácica, abdominal, vascular, neurocirurgia) até 28 dias antes do início da terapia
• História de pancreatite aguda dentro de um ano de estudo ou história de pancreatite crônica
• Histórico de abuso de álcool
• Ter hipertrigliceridemia descontrolada (triglicerídeos > 450 mg/dL)
• Pacientes com história de distúrbio hemorrágico clinicamente significativo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o ponatinibe pode afetar o desenvolvimento embriofetal. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ponatinibe, a amamentação deve ser descontinuada.
• Pacientes encarcerados não são elegíveis
• Pacientes com qualquer história de doença tromboembólica arterial; qualquer paciente com histórico de infarto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório (AIT), angina instável ou doença vascular periférica não será elegível
• Pacientes com história de tromboembolismo venoso recorrente (trombose venosa profunda ou embolia pulmonar) ou história de tromboembolismo venoso dentro de 6 meses não serão elegíveis
• Pacientes com histórico de infecção ativa por hepatite B ou C ou hepatite crônica com disfunção hepática Child Pugh B ou C
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ponatinibe
• Pacientes com intervalo QT corrigido prolongado, definido como QTc >450 ms
• Uso de agentes antiplaquetários diferentes da aspirina em baixa dose, conforme descrito
• Sangramento gastrointestinal dentro de 30 dias antes do registro no estudo
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ponatinibe.
• Pacientes com história de arritmia atrial (requerendo qualquer terapia antiarrítmica) ou pacientes com qualquer história de arritmia ventricular são excluídos

• Doença intercorrente clinicamente significativa e não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção sintomática ou ativa
  • hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica > 90 mm Hg; sistólica > 140 mm Hg); pacientes com hipertensão devem estar sob tratamento no início do estudo para efetuar o controle da pressão arterial
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Pacientes com história de insuficiência cardíaca congestiva são excluídos
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com ponatinibe.
• Pacientes em uso de medicamentos sabidamente associados a Torsades de Pointes
• Pacientes que receberam a última administração de uma terapia anticancerígena, incluindo quimioterapia, imunoterapia/terapia biológica, terapia direcionada ou radioterapia em 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) ou em 5 meias-vidas, o que for menor, antes de entrar no estudo.
• Pacientes que tomam medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem fortes inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de pelo menos 14 dias antes da primeira dose de ponatinibe são excluídos
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas ou progressivas não são elegíveis; indivíduos com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se não apresentarem sinais radiográficos ou outros sinais de progressão no cérebro por >= 4 semanas após a conclusão da terapia local
• Pacientes com edema macular, oclusão da veia retiniana ou hemorragia retiniana são excluídos.
• Pacientes que receberam terapia alvo de FGFR anterior