Ponatinib para pacientes cuyo cáncer de tumor sólido avanzado tiene mutaciones activadoras que involucran los siguientes genes: FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, RET, KIT.

Criterios de inclusión:

• Pacientes con diagnóstico histológico o citológico confirmado de tumor sólido metastásico refractario o neoplasia maligna hematológica crónica que son elegibles para terapia farmacológica en investigación
• Los pacientes deben tener un tumor adecuado para la biopsia (según lo evaluado por especialistas capacitados en radiología intervencionista) y médicamente aptos para someterse a una biopsia o un procedimiento quirúrgico O si los pacientes no tienen un tumor adecuado para la biopsia pero tienen otro tejido disponible para la evaluación molecular
• Los pacientes deben tener alteraciones genómicas activadoras en FGFR (mutaciones, fusiones o amplificaciones [> 6 copias]) o alteraciones genómicas activadoras en KIT, receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas [PDGFRα], protooncogén ret [RET], protooncogén ABL 1, tirosina quinasa no receptora [ABL1] y tirosina quinasa 3 relacionada con fms [FLT3] mediante cualquier prueba molecular certificada por las Enmiendas de Mejora del Laboratorio Clínico [CLIA] validada (hibridación in situ fluorescente [FISH], reacción en cadena de la polimerasa [PCR] o los datos de secuenciación son aceptables); Resultados validados por CLIA de otras instituciones; laboratorios de diagnóstico (por ej. medicina básica) son aceptables; El investigador principal (PI) puede aprobar tipos adicionales de alteraciones activadoras en estos genes.
• Los pacientes con cánceres avanzados deben haber recibido al menos una terapia previa que se considere estándar para ese tipo de enfermedad.
• Los pacientes con tumores sólidos deben tener una enfermedad medible (Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST] 1.1), definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar para lesiones no ganglionares y eje para lesiones ganglionares) >= 20 mm con técnicas convencionales o >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral, imágenes por resonancia magnética (IRM) o calibradores por examen clínico
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Los pacientes con múltiples neoplasias siguen siendo elegibles
• Los pacientes con un síndrome de cáncer hereditario o antecedentes médicos que sugieran un síndrome de cáncer hereditario siguen siendo elegibles
• Los pacientes deben tener la presión arterial controlada con una presión arterial sistólica < 140 mmHg y diastólica < 90 mmHg; se permiten medicamentos antihipertensivos
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y hasta 4 meses después de finalizar el tratamiento; para las mujeres en edad fértil, se debe documentar una prueba de embarazo negativa antes de la aleatorización
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN), a menos que se deba al síndrome de Gilbert (< 5 si afectación hepática con tumor primario)
• Lipasa y amilasa séricas =< 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= límite inferior normal institucional por ecocardiograma (ECHO) o adquisición multigatillada (MUGA)
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 50 ml/min
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes con neoplasias hematológicas agudas
• Pacientes que no hayan recibido ningún tratamiento previo.

• Pacientes con alteraciones conocidas del gen resistente a ponatinib

  • Mutación PDGFRA D842V
  • mutación cKIT D816V
  • Mutaciones FLT3 D835V/Y/H/F o Y842C
  • Mutación FGFR3 K652E
• Cirugía mayor (ej. torácica, abdominal, vascular, neurocirugía) dentro de los 28 días previos al inicio de la terapia
• Antecedentes de pancreatitis aguda en el año anterior al estudio o antecedentes de pancreatitis crónica
• Historial de abuso de alcohol
• Tiene hipertrigliceridemia no controlada (triglicéridos > 450 mg/dL)
• Pacientes con antecedentes de trastorno hemorrágico clínicamente significativo
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ponatinib puede afectar el desarrollo embriofetal. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ponatinib, se debe interrumpir la lactancia.
• Los pacientes que están encarcelados no son elegibles
• Pacientes con antecedentes de enfermedad tromboembólica arterial; cualquier paciente con antecedentes de infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio (AIT), angina inestable o enfermedad vascular periférica no será elegible
• Los pacientes con antecedentes de tromboembolismo venoso recurrente (trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) o antecedentes de tromboembolismo venoso en los últimos 6 meses no serán elegibles
• Pacientes con antecedentes de infección activa por hepatitis B o C o hepatitis crónica con disfunción hepática Child Pugh B o C
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ponatinib
• Pacientes con intervalo QT corregido prolongado, definido como QTc >450 ms
• Uso de agentes antiplaquetarios que no sean aspirina en dosis bajas como se describe
• Sangrado gastrointestinal dentro de los 30 días anteriores al registro en el estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ponatinib.
• Se excluyen los pacientes con antecedentes de arritmia auricular (que requieren cualquier tratamiento antiarrítmico) o los pacientes con antecedentes de arritmia ventricular.

• Enfermedad intercurrente no controlada clínicamente significativa que incluye, pero no se limita a:

  • Infección sintomática o activa
  • Hipertensión no controlada (presión arterial diastólica > 90 mm Hg; sistólica > 140 mm Hg); los pacientes con hipertensión deben estar bajo tratamiento al ingresar al estudio para efectuar el control de la presión arterial
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Se excluyen los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con ponatinib.
• Pacientes con medicamentos que se sabe que están asociados con Torsades de Pointes
• Pacientes que recibieron la última administración de una terapia contra el cáncer que incluye quimioterapia, inmunoterapia/terapia biológica, terapia dirigida o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) o dentro de las 5 semividas, lo que sea más corto, antes de ingresando al estudio.
• Se excluyen los pacientes que toman medicamentos o suplementos a base de hierbas que se sabe que son inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) durante al menos 14 días antes de la primera dosis de ponatinib.
• Los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas o progresivas no son elegibles; los sujetos con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si no tienen signos radiográficos u otros signos de progresión en el cerebro durante >= 4 semanas después de completar la terapia local
• Se excluyen los pacientes con edema macular, oclusión de la vena retiniana o hemorragia retiniana.
• Pacientes que han recibido terapia dirigida FGFR anterior