Понатиниб для пациентов с прогрессирующим раком солидной опухоли с активирующими мутациями, затрагивающими следующие гены: FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, RET, KIT.

Критерии включения:

• Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом рефрактерной метастатической солидной опухоли или хронического гематологического злокачественного новообразования, которым показана исследуемая лекарственная терапия.
• У пациентов должна быть опухоль, подходящая для биопсии (по оценке квалифицированных специалистов в области интервенционной радиологии), и состояние здоровья, позволяющее пройти биопсию или хирургическую процедуру, ИЛИ если у пациентов нет опухоли, подходящей для биопсии, но есть другая ткань, доступная для молекулярной оценки.
• Пациенты должны иметь активирующие геномные изменения в FGFR (мутации, слияния или амплификации [> 6 копий]) или активирующие геномные изменения в KIT, альфа-рецепторе тромбоцитарного фактора роста [PDGFRα], протоонкогене ret [RET], протоонкогене ABL 1, нерецепторную тирозинкиназу [ABL1] и связанную с fms тирозинкиназу 3 [FLT3] с помощью любых утвержденных поправок к усовершенствованию клинических лабораторий [CLIA]-сертифицированных молекулярных испытаний (флуоресцентная гибридизация in situ [FISH], полимеразная цепная реакция [ПЦР] или данные секвенирования приемлемы); CLIA подтвердила результаты других учреждений; диагностические лаборатории (например, базовое лекарство) приемлемы; дополнительные типы активирующих изменений в этих генах могут быть одобрены главным исследователем (PI)
• Пациенты с поздними стадиями рака должны пройти по крайней мере одну предшествующую терапию, которая считается стандартной для этого типа заболевания.
• Пациенты с солидными опухолями должны иметь поддающееся измерению заболевание (Критерии оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] 1.1), определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации для неузловых поражений и короткий оси для узловых поражений) >= 20 мм при использовании обычных методов или >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом осмотре
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 80%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Пациенты с множественными злокачественными новообразованиями по-прежнему имеют право
• Пациенты с наследственным раковым синдромом или историей болезни, предполагающей наличие наследственного ракового синдрома, по-прежнему имеют право на участие.
• Пациенты должны иметь контролируемое артериальное давление с систолическим артериальным давлением <140 мм рт.ст. и диастолическим <90 мм рт.ст.; разрешены антигипертензивные препараты
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и в течение 4 мес после окончания лечения; для женщин детородного возраста перед рандомизацией должен быть задокументирован отрицательный тест на беременность.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 75 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ULN), за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера (< 5, если поражение печени с первичной опухолью)
• Липаза и амилаза сыворотки = < 1,5 x ULN
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > = установленный нижний предел нормы по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сбора данных с несколькими воротами (MUGA)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл ИЛИ расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) >= 50 мл/мин ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина мочи >= 50 мл/мин
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты с острыми онкогематологическими заболеваниями
• Пациенты, ранее не получавшие лечения.

• Пациенты с известными генными изменениями устойчивости к понатинибу

  • Мутация PDGFRA D842V
  • Мутация cKIT D816V
  • Мутации FLT3 D835V/Y/H/F или Y842C
  • Мутация FGFR3 K652E
• Серьезная хирургия (например, торакальная, абдоминальная, сосудистая, нейрохирургия) в течение 28 дней до начала терапии
• История острого панкреатита в течение одного года исследования или история хронического панкреатита
• История злоупотребления алкоголем
• Неконтролируемая гипертриглицеридемия (триглицериды > 450 мг/дл)
• Пациенты с клинически значимым нарушением свертываемости крови в анамнезе
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку понатиниб может влиять на развитие эмбриона и плода. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери понатинибом, грудное вскармливание необходимо прекратить.
• Пациенты, находящиеся в заключении, не имеют права
• Пациенты с любым анамнезом артериальной тромбоэмболии; любой пациент с инфарктом миокарда (ИМ), инсультом, транзиторной ишемической атакой (ТИА), нестабильной стенокардией или заболеванием периферических сосудов в анамнезе не будет соответствовать требованиям.
• Пациенты с историей рецидивирующей венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен или легочная эмболия) или история венозной тромбоэмболии в течение 6 месяцев не будут иметь права.
• Пациенты с активной инфекцией гепатита В или С в анамнезе или хроническим гепатитом с печеночной дисфункцией Чайлд-Пью В или С
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными понатинибу по химическому или биологическому составу.
• Пациенты с удлиненным скорректированным интервалом QT, определяемым как QTc> 450 мс.
• Использование антиагрегантов, отличных от низких доз аспирина, как описано
• Желудочно-кишечное кровотечение в течение 30 дней до регистрации в исследовании
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу понатинибу.
• Исключаются пациенты с предсердной аритмией в анамнезе (требующие какой-либо антиаритмической терапии) или пациенты с любой желудочковой аритмией в анамнезе.

• Клинически значимое, неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Симптоматическая или активная инфекция
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст., систолическое > 140 мм рт. ст.); пациенты с артериальной гипертензией должны проходить лечение при включении в исследование для контроля артериального давления.
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Исключаются пациенты с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе.
• ВИЧ-позитивные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с понатинибом.
• Пациенты, принимающие лекарства, которые, как известно, связаны с Torsades de Pointes
• Пациенты, которые в последний раз получали противораковую терапию, включая химиотерапию, иммунотерапию/биологическую терапию, таргетную терапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) или в течение 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до входя в исследование.
• Исключаются пациенты, принимающие лекарства или растительные добавки, которые, как известно, являются сильными ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в течение как минимум 14 дней до первой дозы понатиниба.
• Пациенты с симптоматическими или прогрессирующими метастазами в головной мозг не подходят; субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг подходят, если у них нет рентгенологических или других признаков прогрессирования в головном мозге в течение >= 4 недель после завершения местной терапии.
• Пациенты с макулярным отеком, окклюзией вен сетчатки или кровоизлиянием в сетчатку исключаются.
• Пациенты, ранее получавшие таргетную терапию FGFR