Ponatinib voor patiënten bij wie gevorderde solide tumorkanker activerende mutaties heeft waarbij de volgende genen betrokken zijn: FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, RET, KIT.

Inclusiecriteria:

• Patiënten met een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van refractaire gemetastaseerde solide tumor of chronische hematologische maligniteit die in aanmerking komen voor experimentele medicamenteuze therapie
• Patiënten moeten een tumor hebben die geschikt is voor biopsie (zoals beoordeeld door opgeleide specialisten in interventionele radiologie) en medisch geschikt zijn om een ​​biopsie of chirurgische ingreep te ondergaan OF als patiënten geen tumor hebben die geschikt is voor biopsie maar een ander weefsel beschikbaar hebben voor moleculaire evaluatie
• Patiënten moeten activerende genomische veranderingen hebben in FGFR (mutaties, fusies of amplificaties [> 6 kopieën]) of activerende genomische veranderingen in KIT, van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor alfa [PDGFRα], ret proto-oncogen [RET], ABL proto-oncogen 1, niet-receptor tyrosinekinase [ABL1] en fms-gerelateerd tyrosinekinase 3 [FLT3] door een gevalideerde Clinical Laboratory Improvement Amendments [CLIA]-gecertificeerde moleculaire test (fluorescente in situ hybridisatie [FISH], polymerase kettingreactie [PCR] of sequentiegegevens zijn acceptabel); CLIA gevalideerde resultaten van andere instellingen; diagnostische laboratoria (bijv. basismedicijn) zijn aanvaardbaar; aanvullende soorten activerende veranderingen in deze genen kunnen worden goedgekeurd door de hoofdonderzoeker (PI)
• Patiënten met kanker in een gevorderd stadium moeten ten minste één eerdere behandeling hebben gehad die als standaard wordt beschouwd voor dat ziektetype
• Patiënten met solide tumoren moeten een meetbare ziekte hebben (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1), gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI), of schuifmaten door klinisch onderzoek
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Patiënten met meerdere maligniteiten blijven in aanmerking komen
• Patiënten met een erfelijk kankersyndroom of een medische voorgeschiedenis die wijst op een erfelijk kankersyndroom blijven in aanmerking komen
• Patiënten moeten een gecontroleerde bloeddruk hebben met een systolische bloeddruk < 140 mmHg en diastolische bloeddruk < 90 mmHg; bloeddrukverlagende medicijnen zijn toegestaan
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en tot 4 maanden na het einde van de behandeling; voor vrouwen die zwanger kunnen worden, moet voorafgaand aan randomisatie een negatieve zwangerschapstest worden gedocumenteerd
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij door het syndroom van Gilbert (< 5 als leverbetrokkenheid bij primaire tumor)
• Serumlipase en amylase =< 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= institutionele ondergrens van normaal door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie (MUGA)
• Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL OF berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault formule) >= 50 ml/min OF 24-uurs urine creatinineklaring >= 50 ml/min
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met acute hematologische maligniteiten
• Patiënten die nog geen eerdere behandeling hebben gehad.

• Patiënten met bekende ponatinib-resistente genveranderingen

  • PDGFRA D842V-mutatie
  • cKIT D816V-mutatie
  • FLT3 D835V/Y/H/F- of Y842C-mutaties
  • FGFR3 K652E-mutatie
• Grote operatie (bijv. thoracaal, abdominaal, vasculair, neurochirurgie) binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten van de therapie
• Geschiedenis van acute pancreatitis binnen een jaar na studie of geschiedenis van chronische pancreatitis
• Geschiedenis van alcoholmisbruik
• Heb ongecontroleerde hypertriglyceridemie (triglyceriden> 450 mg / dL)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een klinisch significante bloedingsstoornis
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat ponatinib de embryo-foetale ontwikkeling kan beïnvloeden. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ponatinib, moet borstvoeding worden gestaakt.
• Gedetineerde patiënten komen niet in aanmerking
• Patiënten met een voorgeschiedenis van arteriële trombo-embolische ziekte; elke patiënt met een voorgeschiedenis van myocardinfarct (MI), beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), onstabiele angina of perifere vasculaire ziekte komt niet in aanmerking
• Patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose of longembolie) of een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie binnen 6 maanden komen niet in aanmerking
• Patiënten met een voorgeschiedenis van actieve hepatitis B- of C-infectie of chronische hepatitis met leverfunctiestoornis van Child-Pugh B of C
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ponatinib
• Patiënten met verlengd gecorrigeerd QT-interval, gedefinieerd als QTc >450 msec
• Gebruik van andere bloedplaatjesaggregatieremmers dan een lage dosis aspirine zoals beschreven
• GI-bloeding binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie op studie
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ponatinib.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van atriale aritmie (die enige anti-aritmische therapie nodig hebben) of patiënten met een voorgeschiedenis van ventriculaire aritmie zijn uitgesloten

• Klinisch significante, ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Symptomatische of actieve infectie
  • Ongecontroleerde hypertensie (diastolische bloeddruk > 90 mm Hg; systolische > 140 mm Hg); patiënten met hypertensie moeten bij aanvang van het onderzoek onder behandeling zijn om de bloeddruk onder controle te krijgen
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Patiënten met een voorgeschiedenis van congestief hartfalen zijn uitgesloten
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met ponatinib.
• Patiënten die medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze verband houden met Torsades de Pointes
• Patiënten die de laatste toediening van een behandeling tegen kanker hebben gekregen, waaronder chemotherapie, immunotherapie/biologische therapie, gerichte therapie of radiotherapie binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) of binnen 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is, voorafgaand aan de studie binnenkomen.
• Patiënten die medicijnen of kruidensupplementen gebruiken waarvan bekend is dat ze sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmers zijn binnen ten minste 14 dagen vóór de eerste dosis ponatinib, worden uitgesloten
• Patiënten met symptomatische of progressieve hersenmetastasen komen niet in aanmerking; proefpersonen met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als zij >= 4 weken na voltooiing van de lokale therapie geen radiologische of andere tekenen van progressie in de hersenen hebben
• Patiënten met macula-oedeem, retinale veneuze occlusie of retinale bloeding zijn uitgesloten.
• Patiënten die eerder op FGFR gerichte therapie hebben gekregen