Ponatinib for pasienter hvis avanserte solide tumorkreft har aktiverende mutasjoner som involverer følgende gener: FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, RET, KIT.

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av refraktær metastatisk solid tumor eller kronisk hematologisk malignitet som er kvalifisert for utprøvende medikamentell behandling
• Pasienter må ha svulst som er egnet for biopsi (som vurdert av utdannede spesialister i intervensjonsradiologi) og medisinsk skikket til å gjennomgå en biopsi eller kirurgisk prosedyre ELLER hvis pasienter ikke har en svulst egnet for biopsi, men har et annet vev tilgjengelig for molekylær evaluering
• Pasienter bør ha aktiverende genomiske endringer i FGFR (mutasjoner, fusjoner eller amplifikasjoner [> 6 kopier]) eller aktiverende genomiske endringer i KIT, blodplateavledet vekstfaktorreseptor alfa [PDGFRα], ret proto-onkogen [RET], ABL proto-onkogen 1, ikke-reseptor tyrosinkinase [ABL1] og fms-relatert tyrosinkinase 3 [FLT3] av alle validerte kliniske laboratorieforbedringstillegg [CLIA]-sertifisert molekylær testing (fluorescerende in situ hybridisering [FISH], polymerasekjedereaksjon [PCR] eller sekvenseringsdata er akseptable); CLIA validerte resultater fra andre institusjoner; diagnostiske laboratorier (f.eks. grunnmedisin) er akseptable; ytterligere typer aktiverende endringer i disse genene kan godkjennes av hovedforskeren (PI)
• Pasienter med avansert kreft bør ha hatt minst én tidligere behandling som anses som standard for den sykdomstypen
• Pasienter med solide svulster må ha målbar sykdom (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1), definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og korte lesjoner). akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) skanning, magnetisk resonanstomografi (MRI) eller skyvelære ved klinisk undersøkelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Pasienter med flere maligniteter forblir kvalifiserte
• Pasienter med et arvelig kreftsyndrom eller en medisinsk historie som tyder på et arvelig kreftsyndrom forblir kvalifisert
• Pasienter må ha kontrollert blodtrykk med et systolisk blodtrykk < 140 mmHg og diastolisk < 90 mmHg; antihypertensive medisiner er tillatt
• Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og gjennom 4 måneder etter avsluttet behandling; for kvinner i fertil alder må en negativ graviditetstest dokumenteres før randomisering
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 75 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN), med mindre det skyldes Gilberts syndrom (< 5 hvis leverpåvirkning med primærtumor)
• Serumlipase og amylase =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= institusjonell nedre normalgrense ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi gated acquisition (MUGA)
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 mL/min ELLER 24-timers urin kreatininclearance >= 50 mL/min
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med akutte hematologiske maligniteter
• Pasienter som ikke har fått noen tidligere behandling.

• Pasienter med kjente ponatinib-resistente genforandringer

  • PDGFRA D842V mutasjon
  • cKIT D816V mutasjon
  • FLT3 D835V/Y/H/F eller Y842C mutasjoner
  • FGFR3 K652E mutasjon
• Større kirurgi (f.eks. thorax, abdominal, vaskulær, nevrokirurgi) innen 28 dager før behandlingsstart
• Historie med akutt pankreatitt innen ett års studie eller historie med kronisk pankreatitt
• Historie om alkoholmisbruk
• Har ukontrollert hypertriglyseridemi (triglyserider > 450 mg/dL)
• Pasienter med en historie med klinisk signifikant blødningsforstyrrelse
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi ponatinib kan påvirke embryo-føtal utvikling. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med ponatinib, må amming avbrytes.
• Pasienter som er fengslet er ikke kvalifisert
• Pasienter med noen historie med arteriell tromboembolisk sykdom; enhver pasient med en historie med hjerteinfarkt (MI), hjerneslag, forbigående iskemisk angrep (TIA), ustabil angina eller perifer vaskulær sykdom vil ikke være kvalifisert
• Pasienter med tilbakevendende venøs tromboemboli (dyp venøs trombose eller lungeemboli) eller historie med venøs tromboemboli innen 6 måneder vil ikke være kvalifisert
• Pasienter med en historie med aktiv hepatitt B eller C-infeksjon eller kronisk hepatitt med Child Pugh B eller C leverdysfunksjon
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ponatinib
• Pasienter med forlenget korrigert QT-intervall, definert som QTc >450 msek
• Bruk av andre blodplatehemmere enn lavdose aspirin som beskrevet
• GI-blødning innen 30 dager før registrering på studien
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ponatinib.
• Pasienter med tidligere atriearytmi (som krever antiarytmisk behandling) eller pasienter med tidligere ventrikulær arytmi er ekskludert

• Klinisk signifikant, ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  • Symptomatisk eller aktiv infeksjon
  • Ukontrollert hypertensjon (diastolisk blodtrykk > 90 mm Hg; systolisk > 140 mm Hg); Pasienter med hypertensjon bør være under behandling når studien starter for å oppnå blodtrykkskontroll
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Pasienter med kongestiv hjertesvikt i anamnesen er ekskludert
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med ponatinib.
• Pasienter på medisiner kjent for å være assosiert med Torsades de Pointes
• Pasienter som mottok siste administrering av en kreftbehandling inkludert kjemoterapi, immunterapi/biologisk terapi, målrettet terapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) eller innen 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før inn på studiet.
• Pasienter som tar medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være sterke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hemmere innen minst 14 dager før første dose ponatinib ekskluderes
• Pasienter med symptomatiske eller progressive hjernemetastaser er ikke kvalifisert; forsøkspersoner med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis de ikke har røntgen eller andre tegn på progresjon i hjernen i >= 4 uker etter fullført lokal terapi
• Pasienter med makulært ødem, retinal veneokklusjon eller retinal blødning er ekskludert.
• Pasienter som har mottatt tidligere FGFR-målrettet behandling