Ponatinib til patienter, hvis avancerede solide tumorkræft har aktiverende mutationer, der involverer følgende gener: FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, RET, KIT.

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af refraktær metastatisk solid tumor eller kronisk hæmatologisk malignitet, som er berettiget til eksperimentel lægemiddelbehandling
• Patienter skal have tumor egnet til biopsi (som vurderet af uddannede specialister i interventionel radiologi) og medicinsk egnet til at gennemgå en biopsi eller kirurgisk procedure ELLER hvis patienter ikke har en tumor egnet til biopsi, men har et andet væv tilgængeligt til molekylær evaluering
• Patienter bør have aktiverende genomiske ændringer i FGFR (mutationer, fusioner eller amplifikationer [> 6 kopier]) eller aktiverende genomiske ændringer i KIT, blodplade-afledt vækstfaktor receptor alfa [PDGFRα], ret proto-onkogen [RET], ABL proto-onkogen 1, ikke-receptor tyrosinkinase [ABL1] og fms-relateret tyrosinkinase 3 [FLT3] ved enhver valideret Clinical Laboratory Improvement Amendments [CLIA]-certificeret molekylær test (fluorescerende in situ hybridisering [FISH], polymerasekædereaktion [PCR] eller sekventeringsdata er acceptable); CLIA validerede resultater fra andre institutioner; diagnostiske laboratorier (f.eks. grundmedicin) er acceptable; yderligere typer af aktiverende ændringer i disse gener kan godkendes af principal investigator (PI)
• Patienter med fremskreden cancer bør have haft mindst én tidligere behandling, der anses for at være standard for den pågældende sygdomstype
• Patienter med solide tumorer skal have målbar sygdom (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1), defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og korte akse for knudelæsioner) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiralcomputertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller skydelære ved klinisk undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Patienter med flere maligne sygdomme forbliver kvalificerede
• Patienter med et arvet cancersyndrom eller en sygehistorie, der tyder på et arvet cancersyndrom, forbliver berettigede
• Patienter skal have kontrolleret blodtryk med et systolisk blodtryk < 140 mmHg og diastolisk < 90 mmHg; antihypertensiv medicin er tilladt
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og indtil 4 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen; for kvinder i den fødedygtige alder skal en negativ graviditetstest dokumenteres før randomisering
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 75.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes Gilberts syndrom (< 5 hvis leverpåvirkning med primær tumor)
• Serumlipase og amylase =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= institutionel nedre normalgrænse ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi gated acquisition (MUGA)
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timers urin-kreatininclearance >= 50 ml/min.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med akutte hæmatologiske maligniteter
• Patienter, der ikke har modtaget nogen tidligere behandling.

• Patienter med kendte ponatinib-resistente genændringer

  • PDGFRA D842V mutation
  • cKIT D816V mutation
  • FLT3 D835V/Y/H/F eller Y842C mutationer
  • FGFR3 K652E mutation
• Større operation (f.eks. thorax, abdominal, vaskulær, neurokirurgi) inden for 28 dage før påbegyndelse af behandlingen
• Anamnese med akut pancreatitis inden for et års undersøgelse eller historie med kronisk pancreatitis
• Historie om alkoholmisbrug
• Har ukontrolleret hypertriglyceridæmi (triglycerider > 450 mg/dL)
• Patienter med en anamnese med klinisk signifikant blødningsforstyrrelse
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ponatinib kan påvirke embryo-føtal udvikling. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med ponatinib, skal amning seponeres.
• Patienter, der er fængslet, er ikke berettigede
• Patienter med nogen historie med arteriel tromboembolisk sygdom; enhver patient med en historie med myokardieinfarkt (MI), slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald (TIA), ustabil angina eller perifer vaskulær sygdom vil ikke være berettiget
• Patienter med tilbagevendende venøs tromboembolisme (dyb venøs trombose eller lungeemboli) eller anamnese med venøs tromboemboli inden for 6 måneder vil ikke være berettigede
• Patienter med en anamnese med aktiv hepatitis B eller C infektion eller kronisk hepatitis med Child Pugh B eller C leverdysfunktion
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ponatinib
• Patienter med forlænget korrigeret QT-interval, defineret som QTc >450 msek
• Brug af andre blodpladehæmmende midler end lavdosis aspirin som beskrevet
• GI-blødning inden for 30 dage før registrering på undersøgelse
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ponatinib.
• Patienter med atriearytmi i anamnesen (der kræver enhver antiarytmisk behandling) eller patienter med nogen anamnese med ventrikulær arytmi er udelukket

• Klinisk signifikant, ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • Symptomatisk eller aktiv infektion
  • Ukontrolleret hypertension (diastolisk blodtryk > 90 mm Hg; systolisk > 140 mm Hg); patienter med hypertension bør være under behandling ved start af undersøgelsen for at opnå blodtrykskontrol
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Patienter med kongestiv hjerteinsufficiens i anamnesen er udelukket
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med ponatinib.
• Patienter på medicin, der vides at være forbundet med Torsades de Pointes
• Patienter, der modtog den sidste administration af en anti-cancerterapi, herunder kemoterapi, immunterapi/biologisk terapi, målrettet terapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) eller inden for 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før ind på studiet.
• Patienter, der tager medicin eller naturlægemidler, som vides at være stærke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmere inden for mindst 14 dage før den første dosis af ponatinib er udelukket.
• Patienter med symptomatiske eller progressive hjernemetastaser er ikke egnede; forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis de ikke har nogen radiografiske eller andre tegn på progression i hjernen i >= 4 uger efter afslutning af lokal terapi
• Patienter med makulært ødem, retinal veneokklusion eller retinal blødning er udelukket.
• Patienter, der tidligere har modtaget FGFR-målrettet behandling