Ponatinib für Patienten, deren fortgeschrittener solider Tumor aktivierende Mutationen aufweist, die die folgenden Gene betreffen: FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, RET, KIT.

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose eines refraktären metastasierten soliden Tumors oder einer chronischen hämatologischen Malignität, die für eine medikamentöse Prüftherapie in Frage kommen
• Patienten müssen einen Tumor haben, der für eine Biopsie geeignet ist (wie von ausgebildeten Spezialisten für interventionelle Radiologie beurteilt) und medizinisch geeignet sind, sich einer Biopsie oder einem chirurgischen Eingriff zu unterziehen ODER wenn Patienten keinen für eine Biopsie geeigneten Tumor haben, aber ein anderes Gewebe für eine molekulare Untersuchung zur Verfügung haben
• Die Patienten sollten aktivierende genomische Veränderungen im FGFR (Mutationen, Fusionen oder Amplifikationen [> 6 Kopien]) oder aktivierende genomische Veränderungen im KIT, Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor alpha [PDGFRα], ret-Proto-Onkogen [RET], ABL-Proto-Onkogen aufweisen 1, Non-Rezeptor-Tyrosinkinase [ABL1] und fms-related Tyrosinkinase 3 [FLT3] durch validierte Clinical Laboratory Improvement Amendments [CLIA]-zertifizierte molekulare Tests (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH], Polymerase-Kettenreaktion [PCR] oder Sequenzdaten sind akzeptabel); CLIA-validierte Ergebnisse anderer Institutionen; diagnostische Labore (z. Grundlagenmedizin) sind akzeptabel; zusätzliche Arten von aktivierenden Veränderungen in diesen Genen können vom Hauptprüfarzt (PI) genehmigt werden
• Patienten mit fortgeschrittenem Krebs sollten mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben, die für diesen Krankheitstyp als Standard gilt
• Patienten mit soliden Tumoren müssen eine messbare Erkrankung haben (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1), definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (längster Durchmesser, der für nicht-nodale Läsionen aufgezeichnet werden muss und kurz Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm mit konventionellen Techniken oder als >= 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Patienten mit multiplen malignen Erkrankungen bleiben förderfähig
• Patienten mit einem erblichen Krebssyndrom oder einer Krankengeschichte, die auf ein erbliches Krebssyndrom hindeutet, bleiben förderfähig
• Die Patienten müssen einen kontrollierten Blutdruck mit einem systolischen Blutdruck < 140 mmHg und einem diastolischen < 90 mmHg haben; blutdrucksenkende Medikamente sind erlaubt
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie und bis 4 Monate nach Ende der Behandlung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor der Randomisierung ein negativer Schwangerschaftstest dokumentiert werden
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 75.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Gilbert-Syndrom (< 5 bei Leberbeteiligung mit Primärtumor)
• Serumlipase und -amylase = < 1,5 x ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= Institutionelle Untergrenze des Normalwerts durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gating-Akquisition (MUGA)
• Serum-Kreatinin =< 1,5 mg/dl ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) >= 50 ml/min ODER 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit akuten hämatologischen Malignomen
• Patienten, die keine vorherige Behandlung erhalten haben.

• Patienten mit bekannten Ponatinib-resistenten Genveränderungen

  • PDGFRA D842V-Mutation
  • cKIT D816V-Mutation
  • FLT3 D835V/Y/H/F- oder Y842C-Mutationen
  • FGFR3 K652E-Mutation
• Größere Operationen (z. Brust-, Bauch-, Gefäß-, Neurochirurgie) innerhalb von 28 Tagen vor Therapiebeginn
• Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb eines Studienjahres oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis
• Geschichte des Alkoholmissbrauchs
• Unkontrollierte Hypertriglyceridämie haben (Triglyceride > 450 mg/dl)
• Patienten mit klinisch signifikanter Blutgerinnungsstörung in der Vorgeschichte
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Ponatinib die embryofetale Entwicklung beeinträchtigen kann. Da nach der Behandlung der Mutter mit Ponatinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, muss das Stillen abgebrochen werden.
• Patienten, die inhaftiert sind, sind nicht förderfähig
• Patienten mit arterieller thromboembolischer Erkrankung in der Vorgeschichte; Patienten mit Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall, transitorischer ischämischer Attacke (TIA), instabiler Angina pectoris oder peripherer Gefäßerkrankung in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit rezidivierenden venösen Thromboembolien (tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie) in der Vorgeschichte oder venösen Thromboembolien in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit aktiver Hepatitis B- oder C-Infektion in der Vorgeschichte oder chronischer Hepatitis mit Leberfunktionsstörung Child Pugh B oder C
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ponatinib zurückzuführen sind
• Patienten mit verlängertem korrigiertem QT-Intervall, definiert als QTc >450 ms
• Anwendung von anderen Thrombozytenaggregationshemmern als niedrig dosiertem Aspirin wie beschrieben
• GI-Blutung innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung für die Studie
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ponatinib zurückzuführen sind.
• Patienten mit atrialer Arrhythmie in der Vorgeschichte (die eine antiarrhythmische Therapie benötigen) oder Patienten mit ventrikulärer Arrhythmie in der Vorgeschichte sind ausgeschlossen

• Klinisch signifikante, unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Symptomatische oder aktive Infektion
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg; systolischer > 140 mm Hg); Patienten mit Bluthochdruck sollten zu Beginn der Studie behandelt werden, um eine Blutdruckkontrolle zu erreichen
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte sind ausgeschlossen
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Ponatinib nicht geeignet.
• Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie mit Torsades de Pointes in Verbindung stehen
• Patienten, die die letzte Verabreichung einer Krebstherapie einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie/biologischer Therapie, zielgerichteter Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, davor erhalten haben das Studium betreten.
• Patienten, die innerhalb von mindestens 14 Tagen vor der ersten Ponatinib-Dosis Medikamente oder pflanzliche Präparate einnehmen, die bekanntermaßen starke Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Hemmer sind, sind ausgeschlossen
• Patienten mit symptomatischen oder fortschreitenden Hirnmetastasen sind nicht geeignet; Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie für >= 4 Wochen nach Abschluss der lokalen Therapie keine röntgenologischen oder anderen Anzeichen einer Progression im Gehirn aufweisen
• Patienten mit Makulaödem, Netzhautvenenverschluss oder Netzhautblutung sind ausgeschlossen.
• Patienten, die zuvor eine zielgerichtete FGFR-Therapie erhalten haben