Ponatinib per i pazienti il ​​cui carcinoma tumorale solido avanzato presenta mutazioni attivanti che coinvolgono i seguenti geni: FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, RET, KIT.

Criterio di inclusione:

• Pazienti con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di tumore solido metastatico refrattario o neoplasia ematologica cronica idonei per la terapia farmacologica sperimentale
• I pazienti devono avere un tumore idoneo alla biopsia (valutato da specialisti qualificati in radiologia interventistica) e idonei dal punto di vista medico a sottoporsi a biopsia o procedura chirurgica OPPURE se i pazienti non hanno un tumore idoneo alla biopsia ma hanno un altro tessuto disponibile per la valutazione molecolare
• I pazienti devono avere alterazioni genomiche attivanti in FGFR (mutazioni, fusioni o amplificazioni [> 6 copie]) o alterazioni genomiche attivanti in KIT, recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine alfa [PDGFRα], proto-oncogene ret [RET], proto-oncogene ABL 1, tirosin chinasi non recettore [ABL1] e tirosin chinasi 3 correlata a fms [FLT3] mediante qualsiasi test molecolare convalidato Clinical Laboratory Improvement Amendments [CLIA] (ibridazione in situ fluorescente [FISH], reazione a catena della polimerasi [PCR] o i dati di sequenziamento sono accettabili); Risultati convalidati CLIA da altre istituzioni; laboratori diagnostici (es. medicina di base) sono accettabili; ulteriori tipi di alterazioni attivanti in questi geni possono essere approvati dal ricercatore principale (PI)
• I pazienti con tumori avanzati dovrebbero aver ricevuto almeno una terapia precedente considerata standard per quel tipo di malattia
• I pazienti con tumori solidi devono avere una malattia misurabile (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1), definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non linfonodali e brevi asse per lesioni linfonodali) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o calibri mediante esame clinico
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• I pazienti con neoplasie multiple rimangono ammissibili
• I pazienti con una sindrome tumorale ereditaria o una storia medica indicativa di una sindrome tumorale ereditaria rimangono idonei
• I pazienti devono avere una pressione arteriosa controllata con una pressione arteriosa sistolica < 140 mmHg e diastolica < 90 mmHg; sono consentiti farmaci antipertensivi
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e fino a 4 mesi dopo la fine del trattamento; per le donne in età fertile, deve essere documentato un test di gravidanza negativo prima della randomizzazione
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 75.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia dovuto alla sindrome di Gilbert (< 5 se coinvolgimento del fegato con tumore primario)
• Lipasi e amilasi sieriche =< 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= limite inferiore istituzionale della norma mediante ecocardiogramma (ECHO) o acquisizione multi gated (MUGA)
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 mL/min
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti con neoplasie ematologiche acute
• Pazienti che non hanno ricevuto alcun trattamento precedente.

• Pazienti con note alterazioni genetiche resistenti a ponatinib

  • Mutazione PDGFRA D842V
  • mutazione cKIT D816V
  • FLT3 mutazioni D835V/Y/H/F o Y842C
  • Mutazione FGFR3 K652E
• Chirurgia maggiore (es. toracica, addominale, vascolare, neurochirurgia) entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia
• Storia di pancreatite acuta entro un anno dallo studio o storia di pancreatite cronica
• Storia di abuso di alcol
• Avere ipertrigliceridemia incontrollata (trigliceridi > 450 mg/dL)
• Pazienti con anamnesi di disturbo emorragico clinicamente significativo
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ponatinib può influenzare lo sviluppo embrio-fetale. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ponatinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto.
• I pazienti che sono incarcerati non sono ammissibili
• Pazienti con anamnesi di malattia tromboembolica arteriosa; qualsiasi paziente con una storia di infarto del miocardio (IM), ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), angina instabile o malattia vascolare periferica non sarà idoneo
• I pazienti con storia di tromboembolia venosa ricorrente (trombosi venosa profonda o embolia polmonare) o storia di tromboembolia venosa entro 6 mesi non saranno idonei
• Pazienti con storia di infezione attiva da epatite B o C o epatite cronica con disfunzione epatica Child Pugh B o C
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ponatinib
• Pazienti con intervallo QT corretto prolungato, definito come QTc >450 msec
• Uso di agenti antipiastrinici diversi dall'aspirina a basso dosaggio come descritto
• Sanguinamento gastrointestinale entro 30 giorni prima della registrazione allo studio
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ponatinib.
• Sono esclusi i pazienti con storia di aritmia atriale (che richiedono qualsiasi terapia antiaritmica) o pazienti con storia di aritmia ventricolare

• Malattie intercorrenti clinicamente significative e non controllate incluse, ma non limitate a:

  • Infezione sintomatica o attiva
  • Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa diastolica > 90 mm Hg; sistolica > 140 mm Hg); i pazienti con ipertensione devono essere in trattamento all'ingresso nello studio per effettuare il controllo della pressione arteriosa
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Sono esclusi i pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con ponatinib.
• Pazienti che assumono farmaci noti per essere associati a torsioni di punta
• Pazienti che hanno ricevuto l'ultima somministrazione di una terapia antitumorale comprendente chemioterapia, immunoterapia/terapia biologica, terapia mirata o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) o entro 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della entrando nello studio.
• Sono esclusi i pazienti che assumono farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) almeno 14 giorni prima della prima dose di ponatinib
• I pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche o progressive non sono ammissibili; i soggetti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se non presentano segni radiografici o altri segni di progressione nel cervello per >= 4 settimane dopo il completamento della terapia locale
• Sono esclusi i pazienti con edema maculare, occlusione della vena retinica o emorragia retinica.
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia mirata FGFR