Ponatynib dla pacjentów, u których zaawansowany rak lity ma mutacje aktywujące obejmujące następujące geny: FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, RET, KIT.

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rozpoznaniem opornego na leczenie przerzutowego guza litego lub przewlekłego nowotworu hematologicznego, którzy kwalifikują się do eksperymentalnej terapii lekowej
• Pacjenci muszą mieć guz nadający się do biopsji (oceniony przez przeszkolonych specjalistów w dziedzinie radiologii interwencyjnej) i medycznie sprawny do poddania się biopsji lub zabiegowi chirurgicznemu LUB jeśli u pacjentów nie ma guza odpowiedniego do biopsji, ale dostępna jest inna tkanka do oceny molekularnej
• Pacjenci powinni mieć aktywujące zmiany genomowe w FGFR (mutacje, fuzje lub amplifikacje [> 6 kopii]) lub aktywujące zmiany genomowe w KIT, receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu alfa [PDGFRα], protoonkogen ret [RET], protoonkogen ABL 1, niereceptorowa kinaza tyrozynowa [ABL1] i związana z fms kinaza tyrozynowa 3 [FLT3] przez dowolne zatwierdzone testy molekularne z poprawkami do laboratorium klinicznego [CLIA] (fluorescencyjna hybrydyzacja in situ [FISH], reakcja łańcuchowa polimerazy [PCR] lub dane sekwencjonowania są dopuszczalne); CLIA zatwierdzone wyniki z innych instytucji; laboratoria diagnostyczne (m.in. medycyna podstawowa) są dopuszczalne; dodatkowe rodzaje zmian aktywujących w tych genach mogą być zatwierdzone przez głównego badacza (PI)
• Pacjenci z zaawansowanym rakiem powinni mieć wcześniej co najmniej jedną terapię, która jest uważana za standardową dla tego typu choroby
• Pacjenci z guzami litymi muszą mieć mierzalną chorobę (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] 1.1), zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania dla zmian bezwęzłowych i krótkie osi w przypadku zmian węzłowych) >= 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub >= 10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Pacjenci z wieloma nowotworami złośliwymi nadal kwalifikują się
• Pacjenci z wrodzonym zespołem nowotworowym lub historią medyczną sugerującą wrodzony zespół nowotworowy nadal kwalifikują się
• Pacjenci muszą mieć kontrolowane ciśnienie krwi ze skurczowym ciśnieniem krwi < 140 mmHg i rozkurczowym < 90 mmHg; dozwolone są leki przeciwnadciśnieniowe
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia; w przypadku kobiet w wieku rozrodczym przed randomizacją należy udokumentować ujemny wynik testu ciążowego
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 75 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta (< 5 w przypadku zajęcia wątroby z guzem pierwotnym)
• Lipaza i amylaza w surowicy =< 1,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= dolna granica normy w danej placówce na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub akwizycji wielobramkowej (MUGA)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 mg/dl LUB obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) >= 50 ml/min LUB klirens kreatyniny w dobowej zbiórce moczu >= 50 ml/min
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z ostrymi nowotworami hematologicznymi
• Pacjenci, którzy nie otrzymali żadnego wcześniejszego leczenia.

• Pacjenci ze znanymi zmianami genów opornych na ponatynib

  • Mutacja PDGFRA D842V
  • mutacja cKIT D816V
  • Mutacje FLT3 D835V/Y/H/F lub Y842C
  • Mutacja FGFR3 K652E
• Poważna operacja (np. klatki piersiowej, jamy brzusznej, naczyń, neurochirurgia) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Historia ostrego zapalenia trzustki w ciągu jednego roku badania lub historia przewlekłego zapalenia trzustki
• Historia nadużywania alkoholu
• Mają niekontrolowaną hipertrójglicerydemię (trójglicerydy > 450 mg/dl)
• Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami krzepnięcia w wywiadzie
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ponatynib może wpływać na rozwój zarodka i płodu. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki ponatynibem, należy przerwać karmienie piersią.
• Pacjenci przebywający w więzieniach nie kwalifikują się
• Pacjenci z jakąkolwiek historią tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej; żaden pacjent z zawałem mięśnia sercowego (MI), udarem mózgu, przemijającym atakiem niedokrwiennym (TIA), niestabilną dusznicą bolesną lub chorobą naczyń obwodowych w wywiadzie nie będzie się kwalifikował
• Pacjenci z historią nawracającej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna) lub żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy nie będą kwalifikować się
• Pacjenci z czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C w wywiadzie lub przewlekłym zapaleniem wątroby z zaburzeniami czynności wątroby typu B lub C w skali Childa-Pugha
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ponatynibu
• Pacjenci z wydłużonym skorygowanym odstępem QT, zdefiniowanym jako QTc >450 ms
• Stosowanie leków przeciwpłytkowych innych niż aspiryna w małej dawce zgodnie z opisem
• Krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 30 dni przed rejestracją do badania
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ponatynibu.
• Pacjenci z arytmią przedsionkową w wywiadzie (wymagającą jakiegokolwiek leczenia antyarytmicznego) lub pacjenci z arytmią komorową w wywiadzie są wykluczeni

• Klinicznie istotna, niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

  • Objawowa lub aktywna infekcja
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie rozkurczowe > 90 mm Hg; skurczowe > 140 mm Hg); pacjenci z nadciśnieniem tętniczym powinni być leczeni w momencie włączenia do badania, aby uzyskać kontrolę ciśnienia krwi
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
• Wykluczeni są pacjenci z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie
• Pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z ponatynibem.
• Pacjenci przyjmujący leki, o których wiadomo, że są związane z Torsades de Pointes
• Pacjenci, którzy otrzymali ostatnią dawkę terapii przeciwnowotworowej, w tym chemioterapii, immunoterapii/terapii biologicznej, terapii celowanej lub radioterapii w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) lub w ciągu 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed wejście do studia.
• Wykluczeni są pacjenci przyjmujący leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) w ciągu co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki ponatynibu
• Pacjenci z objawowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu nie kwalifikują się; pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli nie mają radiologicznych ani innych oznak progresji w mózgu przez >= 4 tygodnie po zakończeniu terapii miejscowej
• Pacjenci z obrzękiem plamki żółtej, niedrożnością żyły siatkówki lub krwotokiem do siatkówki są wykluczeni.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię celowaną FGFR