Un essai comparant les deux chimiothérapies à haute dose BeEAM et BEAM administrées avant une greffe de cellules souches autologues (ASCT) chez des patients atteints de lymphome (essai BEB) (BEB)

Arrière plan

La chimiothérapie à haute dose (HDCT) suivie d'une autogreffe de cellules souches (ASCT) est considérée comme le traitement de choix pour les lymphomes récidivants/réfractaires. Sur la base des résultats de l'essai du groupe d'étude PARMA, la chimiothérapie à haute dose suivie d'une ASCT est devenue la norme de soins pour les patients atteints d'un lymphome agressif récidivant et chimiosensible et c'est le traitement de choix chez les patients récidivant avec un lymphome folliculaire et La maladie de Hodgkin. Le schéma de chimiothérapie BEAM (BCNU, étoposide, cyclophosphamide, melphalan) est le schéma de conditionnement le plus utilisé depuis plus de trente ans. La pneumonie toxique avec infiltration interstitielle et altération de la capacité de diffusion du poumon est une complication reconnue des régimes HDCT contenant du BCNU. Récemment, il a été démontré que le régime EAM (omettant ainsi BCNU) n'est pas suffisant pour obtenir des taux de réponse égaux par rapport à BEAM et qu'un contrôle plus faible de la maladie a entraîné une survie sans maladie (DFS) altérée. Ainsi, il pourrait être préjudiciable pour les patients d'éliminer simplement BCNU sans une substitution appropriée. Le remplacement de BCNU par Bendamustine avec son potentiel d'éradication des cellules de lymphome résiduelles ou résistantes au traitement pourrait être une approche clinique prometteuse et devrait être étudiée dans un essai clinique randomisé de phase II comparant le BEAM standard au BeEAM. La bendamustine combine l'activité alkylante du groupe de la moutarde avec l'activité antimétabolite de l'analogue de la purine et a été étudiée dans plusieurs entités de néoplasmes à cellules B et a démontré une efficacité significativement supérieure par rapport aux thérapies standard dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) récidivante et indolente. LNH et myélome. L'étude BRIGHT a confirmé la non-infériorité d'une immunochimiothérapie avec Rituximab-Bendamustine par rapport à R-CHOP ou Rituximab, Cyclophosphamide, Vincristine, Prednisone (R-CVP) dans le lymphome indolent ou le lymphome à cellules du manteau. Récemment, Visani et al ont montré que la bendamustine, associée à des doses fixes d'étoposide, de cytarabine et de melphalan (c'est-à-dire, BeEAM) dans le régime de conditionnement pour l'ASCT pour les patients atteints de lymphome résistant/récidivant (MH et LNH) est très active et a abouti à des résultats prometteurs. résultats concernant l'innocuité et l'efficacité. Aucune mortalité liée au traitement n'a été observée et aucune toxicité pulmonaire pertinente n'a été observée. La toxicité non hématologique était modérée, et les toxicités les plus importantes étaient la gastro-entérite de grade 3 à 4 chez 34 % et la mucosite de grade 3 à 4 chez 35 %, respectivement. Aucune toxicité cardiaque de grade 3 ou 4 ou pneumonie toxique n'a été observée. La prise de greffe était rapide et trilinéaire, et une hématopoïèse stable a été observée. BeEAM a été très efficace, avec 81 % de patients en réponse complète après une durée médiane d'observation de 18 mois. Une mise à jour récente de cette étude a montré qu'à 41 mois encore 72% des patients sont toujours en rémission complète et que l'indice de performance (EP) à 3 ans était de 75%. Quatre patients ont présenté une première rémission avec le régime contenant de la bendamustine. Chez 35 patients traités au centre de Vienne selon le protocole Visani BeEAM, ces données encourageantes de Visani et al ont pu être reproduites ; des toxicités similaires et une prise de greffe rapide et stable ont été observées. Enfin, il a été rapporté que la combinaison de bendamustine avec l'application séquentielle de cytarabine à forte dose améliore les taux de réponse dans les lymphomes récidivants. En conclusion, il semble prometteur d'intégrer la bendamustine dans les régimes myéloablatifs dans l'ASCT, mais un essai clinique randomisé fait défaut à ce jour.

Objectif

Le remplacement du médicament chimiothérapeutique BCNU par Bendamustine dans le schéma de chimiothérapie à quatre médicaments BEAM réduit la survenue de toxicité pulmonaire précoce et tardive chez les patients atteints de lymphome subissant une chimiothérapie à haute dose avec greffe de cellules souches autologues. Objectif principal : Montrer une réduction cliniquement significative de la toxicité pulmonaire - définie comme une diminution de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) du poumon de 20 % ou plus par rapport au départ avant l'ASCT - de 25 % des patients du groupe BEAM à 4 % des patients du groupe BeEAM à 3 mois après l'ASCT. Utilisez l'équation de Dinakara pour ajuster la DLCO pour l'hémoglobine. Objectifs secondaires : toxicité aiguë et tardive/événements indésirables (CTCAE 4.0). Récupération hématologique et prise de greffe après 3 mois. Toxicité pulmonaire précoce et tardive Bilan cardiaque par ECHO/ECG et qualité de vie avant, 3 et 12 mois après ASCT. Survie globale et survie sans progression après 12 mois, puis annuellement dans le cadre des évaluations de suivi de routine.

Méthodes

Deux régimes de chimiothérapie à haute dose (BeEAM versus BEAM) utilisés pour le traitement de conditionnement avant la greffe de cellules souches autologues seront comparés dans une randomisation 1:1. Le bras expérimental est le régime BeEAM. Le régime BEAM est le traitement de contrôle. La toxicité pulmonaire sera évaluée par spiroergométrie au niveau de 60 % de la capacité d'exercice maximale, ainsi qu'en évaluant la capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO). Cette analyse sera réalisée avant l'ASCT, ainsi qu'à 3 mois et 12 mois après l'ASCT. Les patients seront évalués pour la toxicité cardio-pulmonaire avant l'ASCT, ainsi que 3 et 12 mois après l'ASCT. Par la suite, un suivi des patients sera effectué cliniquement une fois par an.