Studie srovnávající dvě vysokodávkové chemoterapie BeEAM a BEAM podávané před autologní transplantací kmenových buněk (ASCT) u pacientů s lymfomem (BEB-zkouška) (BEB)

Pozadí

Vysokodávková chemoterapie (HDCT) následovaná autologní transplantací kmenových buněk (ASCT) je považována za léčbu volby u relabujících/refrakterních lymfomů. Na základě výsledků skupinové studie PARMA se vysokodávková chemoterapie následovaná ASCT stala standardem péče o pacienty s relabujícím chemosenzitivním agresivním lymfomem a je to léčba volby u pacientů s relapsem folikulárního lymfomu a Hodgkinova nemoc. Chemoterapeutický režim BEAM (BCNU, etoposid, cyklofosfamid, melfalan) je nejčastěji používaným přípravným režimem již více než třicet let. Toxická pneumonie s intersticiální infiltrací a poruchou difúzní kapacity plic je uznávanou komplikací HDCT režimů obsahujících BCNU. Nedávno se ukázalo, že režim EAM (tedy vynechání BCNU) není dostatečný k dosažení stejné míry odezvy ve srovnání s BEAM a horší kontrola onemocnění vedla ke zhoršenému přežití bez onemocnění (DFS). Proto může být pro pacienty škodlivé pouhé odstranění BCNU bez vhodné substituce. Nahrazení BCNU přípravkem Bendamustin s jeho potenciálem eradikovat reziduální nebo na léčbu rezistentní buňky lymfomu by mohlo být slibným klinickým přístupem a mělo by být prozkoumáno v randomizované klinické studii fáze II porovnávající standardní BEAM s BeEAM. Bendamustin kombinuje alkylační aktivitu hořčičné skupiny s antimetabolitovou aktivitou purinového analogu a byl studován na několika entitách novotvarů B-buněk a prokázal významně vyšší účinnost ve srovnání se standardními terapiemi při léčbě relapsující chronické lymfocytární leukémie (CLL) a indolentní NHL a myelom. Studie BRIGHT potvrdila noninferioritu imunochemoterapie s Rituximab-Bendamustinem ve srovnání s R-CHOP nebo Rituximabem, Cyklofosfamidem, Vinkristinem, Prednizonem (R-CVP) u indolentního lymfomu nebo lymfomu z plášťových buněk. Nedávno Visani et al prokázali, že Bendamustin ve spojení s fixními dávkami etoposidu, cytarabinu a melfalanu (tj. BeEAM) v přípravném režimu pro ASCT u pacientů s rezistentním/recidivujícím lymfomem (HD a NHL) je vysoce aktivní a vede k slibným výsledky týkající se bezpečnosti a účinnosti. Nebyla pozorována žádná mortalita při léčbě a nebyla pozorována žádná relevantní plicní toxicita. Nehematologická toxicita byla střední a nejvýraznější toxicitou byla gastroenteritida 3. až 4. stupně u 34 % a mukozitida 3. až 4. stupně u 35 %. Nebyla pozorována žádná srdeční toxicita 3. až 4. stupně ani toxická pneumonie. Přihojení bylo rychlé a trilineární a byla pozorována stabilní hematopoéza. BeEAM byl velmi účinný, s 81 % pacientů v kompletní odpovědi po střední době pozorování 18 měsíců. Nedávná aktualizace této studie ukázala, že ve 41. měsíci je 72 % pacientů stále v kompletní remisi a 3letý výkonnostní stav (PS) byl 75 %. Čtyři pacienti vykázali vůbec první remisi s režimem obsahujícím Bendamustin. U 35 pacientů léčených ve vídeňském centru podle protokolu Visani BeEAM bylo možné reprodukovat tato povzbudivá data Visani et al; byly pozorovány podobné toxicity a rychlé a stabilní přihojení. Konečně bylo hlášeno, že kombinace Bendamustinu se sekvenční aplikací vysokých dávek cytarabinu zlepšuje míru odezvy u recidivujících lymfomů. Závěrem lze říci, že integrace Bendamustinu do myeloablativních režimů v ASCT se zdá slibná, ale zatím chybí randomizovaná klinická studie.

Objektivní

Nahrazení chemoterapeutika BCNU Bendamustinem v rámci čtyřlékového chemoterapeutického režimu BEAM snižuje výskyt časné a pozdní plicní toxicity u pacientů s lymfomem podstupujících vysokodávkovou chemoterapii s autologní transplantací kmenových buněk. Primární cíl: Prokázat klinicky významné snížení plicní toxicity – definované jako snížení difúzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DLCO) o 20 % nebo více od výchozí hodnoty před ASCT – z 25 % pacientů ve skupině BEAM na 4 % pacientů ve skupině BeEAM 3 měsíce po ASCT. Pro úpravu DLCO pro hemoglobin použijte rovnici Dinakara. Sekundární cíle: Akutní a pozdní toxicita/nežádoucí účinky (CTCAE 4.0). Hematologické zotavení a přihojení po 3 měsících. Časná a pozdní plicní toxicita Hodnocení srdce pomocí ECHO/EKG a kvalita života před, 3 a 12 měsíců po ASCT. Celkové přežití a přežití bez progrese po 12 měsících a poté jednou ročně jako rutinní kontrolní hodnocení.

Metody

V randomizaci 1:1 budou porovnány dva režimy vysokodávkové chemoterapie (BeEAM versus BEAM) používané pro kondicionační léčbu před autologní transplantací kmenových buněk. Experimentálním ramenem je režim BeEAM. Režim BEAM je kontrolní léčbou. Toxicita plic bude hodnocena spiroergometrií na úrovni 60 % maximální zátěžové kapacity a také hodnocením difúzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DLCO). Tato analýza bude provedena před ASCT, stejně jako 3 měsíce a 12 měsíců po ASCT. Pacienti budou vyšetřeni na kardio-pulmonální toxicitu před ASCT a také 3 a 12 měsíců po ASCT. Poté bude jednou ročně prováděno klinické sledování pacienta.