Uno studio che confronta le due chemioterapie ad alte dosi BeEAM e BEAM somministrate prima del trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) in pazienti con linfoma (studio BEB) (BEB)

Sfondo

La chemioterapia ad alte dosi (HDCT) seguita dal trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) è considerata il trattamento di scelta per i linfomi recidivanti/refrattari. Sulla base dei risultati dello studio del gruppo di studio PARMA, la chemioterapia ad alte dosi seguita da ASCT è diventata lo standard di cura per i pazienti con linfoma aggressivo recidivato, chemiosensibile ed è il trattamento di scelta nei pazienti con recidiva di linfoma follicolare e Morbo di Hodgkin. Il regime chemioterapico BEAM (BCNU, etoposide, ciclofosfamide, melfalan) è il regime di condizionamento più utilizzato da oltre trent'anni. La polmonite tossica con infiltrazione interstiziale e compromissione della capacità di diffusione del polmone è una complicanza riconosciuta dei regimi HDCT contenenti BCNU. Recentemente, è stato dimostrato che il regime EAM (omettendo quindi BCNU) non è sufficiente per ottenere tassi di risposta uguali se confrontato con BEAM e un controllo della malattia più scarso ha portato a una ridotta sopravvivenza libera da malattia (DFS). Pertanto, potrebbe essere dannoso per i pazienti solo eliminare BCNU senza un'adeguata sostituzione. Sostituire BCNU con Bendamustine con il suo potenziale per sradicare cellule di linfoma residue o resistenti al trattamento potrebbe essere un approccio clinico promettente e dovrebbe essere studiato in uno studio clinico randomizzato di fase II che confronta BEAM standard con BeEAM. La bendamustina combina l'attività alchilante del gruppo della senape con l'attività antimetabolita dell'analogo della purina ed è stata studiata in diverse entità di neoplasie delle cellule B e ha dimostrato un'efficacia significativamente superiore rispetto alle terapie standard nel trattamento della leucemia linfocitica cronica (LLC) recidivante e indolente NHL e mieloma. Lo studio BRIGHT ha confermato la non inferiorità di una immunochemioterapia con Rituximab-Bendamustine rispetto a R-CHOP o Rituximab, Ciclofosfamide, Vincristina, Prednisone (R-CVP) nel linfoma indolente o nel linfoma mantellare. Recentemente, Visani et al. hanno dimostrato che la bendamustina, associata a dosi fisse di etoposide, citarabina e melfalan (cioè BeEAM) nel regime di condizionamento per ASCT per pazienti con linfoma resistente/recidivante (HD e NHL), è altamente attiva e ha portato a risultati promettenti risultati in termini di sicurezza ed efficacia. Non è stata osservata mortalità per trattamento e non è stata osservata alcuna tossicità polmonare rilevante. La tossicità non ematologica è stata moderata e le tossicità più importanti sono state gastroenterite di grado da 3 a 4 nel 34% e mucosite di grado da 3 a 4 nel 35%, rispettivamente. Non è stata osservata tossicità cardiaca di grado da 3 a 4 o polmonite tossica. L'attecchimento è stato rapido e trilineare ed è stata osservata un'emopoiesi stabile. BeEAM è stato molto efficace, con l'81% dei pazienti in risposta completa dopo un tempo di osservazione mediano di 18 mesi. Un recente aggiornamento di questo studio ha mostrato che a 41 mesi ancora il 72% dei pazienti è ancora in remissione completa e il performance status (PS) a 3 anni era del 75%. Quattro pazienti hanno mostrato una prima remissione in assoluto con il regime contenente Bendamustine. In 35 pazienti trattati presso il centro di Vienna secondo il protocollo Visani BeEAM, potrebbero essere riprodotti questi incoraggianti dati di Visani et al; sono state osservate tossicità simili e attecchimento rapido e stabile. Infine, è stato riportato che la combinazione di Bendamustine con l'applicazione sequenziale di citarabina ad alte dosi migliora i tassi di risposta nei linfomi recidivanti. In conclusione, sembra promettente integrare Bendamustine nei regimi mieloablativi nell'ASCT, ma finora manca uno studio clinico randomizzato.

Obbiettivo

La sostituzione del farmaco chemioterapico BCNU con Bendamustine all'interno del regime chemioterapico a quattro farmaci BEAM riduce l'insorgenza di tossicità polmonare precoce e tardiva nei pazienti con linfoma sottoposti a chemioterapia ad alte dosi con trapianto autologo di cellule staminali. Obiettivo primario: mostrare una riduzione clinicamente significativa della tossicità polmonare - definita come una diminuzione della capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) del 20% o più rispetto al basale prima dell'ASCT - dal 25% dei pazienti nel gruppo BEAM a 4% dei pazienti nel gruppo BeEAM a 3 mesi dopo ASCT. Utilizzare l'equazione di Dinakara per regolare il DLCO per l'emoglobina. Obiettivi secondari: Tossicità acuta e tardiva/eventi avversi (CTCAE 4.0). Recupero ematologico e attecchimento dopo 3 mesi. Tossicità polmonare precoce e tardiva Valutazione cardiaca mediante ECO/ECG e qualità della vita prima, 3 e 12 mesi dopo l'ASCT. Sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da progressione dopo 12 mesi e poi annualmente come valutazioni di follow-up di routine.

Metodi

Due regimi chemioterapici ad alte dosi (BeEAM versus BEAM) utilizzati per il trattamento di condizionamento prima del trapianto autologo di cellule staminali saranno confrontati in una randomizzazione 1:1. Il braccio sperimentale è il regime BeEAM. Il regime BEAM è il trattamento di controllo. La tossicità polmonare sarà valutata mediante spiroergometria al livello del 60% della massima capacità di esercizio, nonché valutando la capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio (DLCO). Questa analisi verrà eseguita prima dell'ASCT, nonché 3 mesi e 12 mesi dopo l'ASCT. I pazienti saranno valutati per tossicità cardiopolmonare prima dell'ASCT, nonché 3 e 12 mesi dopo l'ASCT. Successivamente, il follow-up del paziente verrà eseguito clinicamente una volta all'anno.