En studie som sammenligner de to høydosekjemoterapiene BeEAM og BEAM gitt før autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) hos lymfompasienter (BEB-studie) (BEB)

Bakgrunn

Høydose kjemoterapi (HDCT) etterfulgt av autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) anses som den foretrukne behandlingen for residiverende/refraktære lymfomer. På grunnlag av resultatene fra PARMA studiegruppestudien, har høydose kjemoterapi etterfulgt av ASCT blitt standardbehandlingen for pasienter med residiverende, kjemosensitivt aggressivt lymfom, og det er den foretrukne behandlingen hos pasienter som får tilbakefall med follikulær lymfom og Hodgkins sykdom. BEAM (BCNU, etoposid, cyklofosfamid, melphalan) kjemoterapiregimet er det mest brukte kondisjoneringsregimet siden mer enn tretti år. Toksisk lungebetennelse med interstitiell infiltrasjon og svekkelse av diffusjonskapasiteten til lungen er en anerkjent komplikasjon ved HDCT-regimer som inneholder BCNU. Nylig har det vist seg at EAM-regimet (dermed utelater BCNU) ikke er tilstrekkelig til å oppnå like responsrater sammenlignet med BEAM og dårligere sykdomskontroll resulterte i svekket sykdomsfri overlevelse (DFS). Dermed kan det være skadelig for pasienter bare å eliminere BCNU uten en passende substitusjon. Å erstatte BCNU med Bendamustine med dets potensial til å utrydde gjenværende eller behandlingsresistente lymfomceller kan være en lovende klinisk tilnærming og bør undersøkes i en randomisert fase II klinisk studie som sammenligner standard BEAM med BeEAM. Bendamustin kombinerer alkyleringsaktiviteten til sennepsgruppen med antimetabolittaktiviteten til purinanalogen og ble studert i flere enheter av B-celle-neoplasmer og viste signifikant overlegen effekt sammenlignet med standardterapier ved behandling av residiverende kronisk lymfatisk leukemi (KLL) og indolent NHL og myelom. BRIGHT-studien bekreftet non-inferioriteten til en immunkjemoterapi med Rituximab-Bendamustine sammenlignet med R-CHOP eller Rituximab, Cyklofosfamid, Vincristine, Prednison (R-CVP) ved indolent lymfom eller mantelcellelymfom. Nylig har Visani et al vist at Bendamustine, kombinert med faste doser av Etoposide, Cytarabin og Melphalan (dvs. BeEAM) i kondisjoneringsregimet for ASCT for pasienter med resistent/residiverende lymfom (HD og NHL) er svært aktiv og resulterte i lovende resultater vedrørende sikkerhet og effekt. Ingen behandlingsdødelighet ble observert og ingen relevant lungetoksisitet ble sett. Ikke-hematologisk toksisitet var moderat, og de mest fremtredende toksisitetene var henholdsvis gastroenteritt grad 3 til 4 hos 34 % og mukositt grad 3 til 4 hos 35 %. Ingen hjertetoksisitet av grad 3 til 4 eller toksisk lungebetennelse ble observert. Engraftment var rask og trilineær, og stabil hematopoiesis ble observert. BeEAM var svært effektivt, med 81 % av pasientene i fullstendig respons etter en median observasjonstid på 18 måneder. En fersk oppdatering av denne studien viste at etter 41 måneder er fortsatt 72 % av pasientene i fullstendig remisjon og 3-års ytelsesstatus (PS) var 75 %. Fire pasienter viste en første remisjon noensinne med kuren som inneholder Bendamustine. Hos 35 pasienter som ble behandlet ved Wien-senteret i henhold til Visani BeEAM-protokollen, kunne disse oppmuntrende dataene til Visani et al reproduseres; lignende toksisiteter og rask og stabil engraftment ble observert. Til slutt ble kombinasjonen av Bendamustin med sekvensiell påføring av høydose Cytarabin rapportert å forbedre responsratene ved residiverende lymfomer. Avslutningsvis virker det lovende å integrere Bendamustine i myeloablative regimer i ASCT, men en randomisert klinisk studie mangler så langt.

Objektiv

Erstatning av det kjemoterapeutiske legemidlet BCNU med Bendamustine innenfor kjemoterapiregimet med fire legemidler BEAM reduserer forekomsten av tidlig og sen lungetoksisitet hos lymfompasienter som gjennomgår høydose kjemoterapi med autolog stamcelletransplantasjon. Primært mål: Å vise en klinisk meningsfull reduksjon av lungetoksisitet – definert som en reduksjon av diffusjonskapasiteten til lungen for karbonmonoksid (DLCO) med 20 % eller mer fra baseline før ASCT – fra 25 % av pasientene i BEAM-gruppen til 4 % av pasientene i BeEAM-gruppen 3 måneder etter ASCT. Bruk Dinakara-ligningen for å justere DLCO for hemoglobin. Sekundære mål: Akutt og sen toksisitet/uønskede hendelser (CTCAE 4.0). Hematologisk utvinning og engraftment etter 3 måneder. Tidlig og sen lungetoksisitet Hjertevurdering ved EKHO/EKG og livskvalitet før, 3 og 12 måneder etter ASCT. Total overlevelse og progresjonsfri overlevelse etter 12 måneder og deretter årlig som rutinemessige oppfølgingsvurderinger.

Metoder

To høydose kjemoterapiregimer (BeEAM versus BEAM) brukt til kondisjoneringsbehandling før autolog stamcelletransplantasjon vil bli sammenlignet i en 1:1 randomisering. Den eksperimentelle armen er BeEAM-kuren. BEAM-kuren er kontrollbehandlingen. Lungetoksisitet vil bli vurdert ved spiroergometri på 60 % nivå av maksimal treningskapasitet, samt ved å vurdere diffusjonskapasiteten til lungen for karbonmonoksid (DLCO). Denne analysen vil bli utført før ASCT, samt 3 måneder og 12 måneder etter ASCT. Pasienter vil bli vurdert for kardiopulmonal toksisitet før ASCT, samt 3 og 12 måneder etter ASCT. Deretter vil pasientoppfølging bli utført klinisk en gang per år.