Um estudo comparando as duas quimioterapias de alta dose BeEAM e BEAM administradas antes do transplante autólogo de células-tronco (ASCT) em pacientes com linfoma (ensaio BEB) (BEB)

Fundo

A quimioterapia de alta dose (HDCT) seguida de transplante autólogo de células-tronco (ASCT) é considerada o tratamento de escolha para linfomas recidivantes/refratários. Com base nos resultados do estudo do grupo de estudo PARMA, a quimioterapia de alta dose seguida de ASCT tornou-se o padrão de tratamento para pacientes com linfoma agressivo quimiossensível recidivante e é o tratamento de escolha em pacientes recidivantes com linfoma folicular e Doença de Hodgkin. O regime de quimioterapia BEAM (BCNU, etoposido, ciclofosfamida, melfalano) é o regime de condicionamento mais utilizado desde há mais de trinta anos. A pneumonia tóxica com infiltração intersticial e comprometimento da capacidade de difusão do pulmão é uma complicação reconhecida dos regimes de HDCT contendo BCNU. Recentemente, foi demonstrado que o regime EAM (portanto, omitindo BCNU) não é suficiente para obter taxas de resposta iguais se comparado com BEAM e o pior controle da doença resultou em sobrevida livre de doença (DFS) prejudicada. Assim, pode ser prejudicial para os pacientes apenas eliminar o BCNU sem uma substituição apropriada. A substituição de BCNU por Bendamustina com seu potencial para erradicar células de linfoma residuais ou resistentes ao tratamento pode ser uma abordagem clínica promissora e deve ser investigada em um ensaio clínico randomizado de fase II comparando BEAM padrão com BeEAM. A bendamustina combina a atividade alquilante do grupo da mostarda com a atividade antimetabólica do análogo da purina e foi estudada em várias entidades de neoplasias de células B e demonstrou eficácia significativamente superior em comparação com terapias padrão no tratamento de leucemia linfocítica crônica (LLC) recidivante e indolente LNH e mieloma. O estudo BRIGHT confirmou a não inferioridade de uma imunoquimioterapia com Rituximabe-Bendamustina quando comparada com R-CHOP ou Rituximabe, Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona (R-CVP) em linfoma indolente ou linfoma de células do manto. Recentemente, Visani et al demonstraram que a Bendamustina, juntamente com doses fixas de Etoposídeo, Citarabina e Melfalano (ou seja, BeEAM) no regime de condicionamento para ASCT para pacientes com linfoma resistente/recidiva (HD e NHL) é altamente ativa e resultou em resultados promissores resultados relativos à segurança e eficácia. Nenhuma mortalidade de tratamento foi observada e nenhuma toxicidade pulmonar relevante foi observada. A toxicidade não hematológica foi moderada e as toxicidades mais proeminentes foram gastroenterite grau 3 a 4 em 34% e mucosite grau 3 a 4 em 35%, respectivamente. Não foi observada toxicidade cardíaca de grau 3 a 4 ou pneumonia tóxica. O enxerto foi rápido e trilinear, e hematopoiese estável foi observada. BeEAM foi muito eficaz, com 81% dos pacientes em resposta completa após um tempo médio de observação de 18 meses. Uma atualização recente deste estudo mostrou que aos 41 meses ainda 72% dos pacientes ainda estão em remissão completa e o estado de desempenho (PS) de 3 anos foi de 75%. Quatro pacientes apresentaram uma primeira remissão com o regime contendo Bendamustina. Em 35 pacientes tratados no centro de Viena de acordo com o protocolo Visani BeEAM, esses dados encorajadores de Visani et al puderam ser reproduzidos; foram observadas toxicidades semelhantes e enxerto rápido e estável. Finalmente, foi relatado que a combinação de bendamustina com aplicação sequencial de altas doses de citarabina melhora as taxas de resposta em linfomas recidivantes. Em conclusão, parece promissor integrar Bendamustina em esquemas mieloablativos em ASCT, mas falta um ensaio clínico randomizado até o momento.

Objetivo

A substituição do quimioterápico BCNU por bendamustina no esquema quimioterápico de quatro drogas BEAM reduz a ocorrência de toxicidade pulmonar precoce e tardia em pacientes com linfoma submetidos a altas doses de quimioterapia com transplante autólogo de células-tronco. Objetivo primário: Mostrar uma redução clinicamente significativa da toxicidade pulmonar - definida como uma diminuição da capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) do pulmão em 20% ou mais desde o início antes do ASCT - de 25% dos pacientes no grupo BEAM para 4% dos pacientes no grupo BeEAM em 3 meses após ASCT. Use a equação de Dinakara para ajustar a DLCO para a hemoglobina. Objetivos secundários: Toxicidade/eventos adversos agudos e tardios (CTCAE 4.0). Recuperação hematológica e enxerto após 3 meses. Toxicidade pulmonar precoce e tardia Avaliação cardíaca por ECO/ECG e qualidade de vida antes, 3 e 12 meses após ASCT. Sobrevida global e sobrevida livre de progressão após 12 meses e depois anualmente como avaliações de acompanhamento de rotina.

Métodos

Dois regimes de quimioterapia de alta dose (BeEAM versus BEAM) usados ​​para tratamento de condicionamento antes do transplante autólogo de células-tronco serão comparados em uma randomização de 1:1. O braço experimental é o regime BeEAM. O regime BEAM é o tratamento de controle. A toxicidade pulmonar será avaliada por espiroergometria no nível de 60% da capacidade máxima de exercício, bem como pela avaliação da capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO). Esta análise será realizada antes do ASCT, bem como 3 meses e 12 meses após o ASCT. Os pacientes serão avaliados quanto à toxicidade cardiopulmonar antes do ASCT, bem como 3 e 12 meses após o ASCT. A partir daí, o acompanhamento do paciente será realizado clinicamente uma vez por ano.