Испытание по сравнению двух высокодозных химиотерапевтических препаратов BeEAM и BEAM, проводимых перед трансплантацией аутологичных стволовых клеток (ASCT) у пациентов с лимфомой (испытание BEB) (BEB)

Задний план

Химиотерапия высокими дозами (HDCT) с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток (ASCT) считается методом выбора при рецидивирующих/рефрактерных лимфомах. На основании результатов исследования исследовательской группы PARMA, высокодозная химиотерапия с последующей АСКТ стала стандартом лечения пациентов с рецидивом химиочувствительной агрессивной лимфомы и методом выбора у пациентов с рецидивом фолликулярной лимфомы и Болезнь Ходжкина. Режим химиотерапии BEAM (BCNU, этопозид, циклофосфамид, мелфалан) является наиболее часто используемым режимом кондиционирования уже более тридцати лет. Токсическая пневмония с интерстициальной инфильтрацией и нарушением диффузионной способности легких является признанным осложнением схем HDCT, содержащих BCNU. Недавно было показано, что режим EAM (таким образом, исключающий BCNU) недостаточен для получения равной частоты ответа по сравнению с BEAM, а более плохой контроль заболевания приводит к нарушению безрецидивной выживаемости (DFS). Таким образом, простое устранение BCNU без соответствующей замены может быть вредным для пациентов. Замена BCNU на бендамустин с его потенциалом уничтожения остаточных или резистентных к лечению клеток лимфомы может быть многообещающим клиническим подходом и должна быть исследована в рамках рандомизированного клинического исследования II фазы, сравнивающего стандартный BEAM с BeEAM. Бендамустин сочетает в себе алкилирующую активность иприта с антиметаболитной активностью аналога пурина и был изучен при нескольких формах В-клеточных новообразований и продемонстрировал значительно более высокую эффективность по сравнению со стандартной терапией при лечении рецидивирующего хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) и индолентного лейкоза. НХЛ и миелома. Исследование BRIGHT подтвердило отсутствие меньшей эффективности иммунохимиотерапии ритуксимабом-бендамустином по сравнению с R-CHOP или ритуксимабом, циклофосфамидом, винкристином, преднизоном (R-CVP) при индолентной лимфоме или мантийно-клеточной лимфоме. Недавно Visani и соавт. показали, что бендамустин в сочетании с фиксированными дозами этопозида, цитарабина и мелфалана (т.е. BeEAM) в режиме кондиционирования для ASCT у пациентов с резистентной/рецидивирующей лимфомой (ГБ и НХЛ) является высокоактивным и приводит к многообещающим результатам. результаты, касающиеся безопасности и эффективности. Летальности при лечении не наблюдалось, и не наблюдалось соответствующей легочной токсичности. Негематологическая токсичность была умеренной, а наиболее выраженной токсичностью был гастроэнтерит 3-4 степени у 34% и мукозит 3-4 степени у 35% соответственно. Кардиотоксичности 3-4 степени и токсической пневмонии не наблюдалось. Приживление было быстрым и трехлинейным, наблюдался стабильный гемопоэз. BeEAM оказался очень эффективным: у 81% пациентов наблюдался полный ответ после среднего времени наблюдения 18 месяцев. Недавнее обновление этого исследования показало, что через 41 месяц 72% пациентов все еще находятся в полной ремиссии, а 3-летний общий статус (PS) составил 75%. Четыре пациента продемонстрировали первую ремиссию при применении схемы, содержащей бендамустин. У 35 пациентов, получавших лечение в венском центре в соответствии с протоколом Visani BeEAM, эти обнадеживающие данные Visani et al. можно было воспроизвести; аналогичная токсичность и быстрое и стабильное приживление наблюдались. Наконец, сообщалось, что комбинация бендамустина с последовательным применением высоких доз цитарабина улучшает частоту ответа при рецидивирующих лимфомах. В заключение, представляется многообещающим включение бендамустина в миелоаблативные режимы при АТСК, но до сих пор не проведено рандомизированное клиническое исследование.

Задача

Замена химиотерапевтического препарата BCNU на бендамустин в схеме четырехкомпонентной химиотерапии BEAM снижает частоту ранней и поздней легочной токсичности у больных лимфомой, получающих высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных стволовых клеток. Основная цель: показать клинически значимое снижение легочной токсичности, определяемой как снижение диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO) на 20 % или более по сравнению с исходным уровнем до ASCT, с 25 % пациентов в группе BEAM до 4% пациентов в группе BeEAM через 3 мес после АТСК. Используйте уравнение Динакара для корректировки DLCO для гемоглобина. Второстепенные цели: острая и поздняя токсичность/нежелательные явления (CTCAE 4.0). Гематологическое восстановление и приживление через 3 месяца. Ранняя и поздняя легочная токсичность Оценка сердца с помощью ЭХО/ЭКГ и качества жизни до, через 3 и 12 месяцев после АТСК. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания через 12 месяцев, а затем ежегодно в качестве рутинных контрольных оценок.

Методы

Два режима высокодозной химиотерапии (BeEAM по сравнению с BEAM), используемые для кондиционирования перед трансплантацией аутологичных стволовых клеток, будут сравниваться в рандомизации 1:1. Экспериментальная группа представляет собой режим BeEAM. Режим BEAM является контрольным лечением. Легочная токсичность будет оцениваться с помощью спироэргометрии на уровне 60% от максимальной физической нагрузки, а также путем оценки диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO). Этот анализ будет проводиться до АТСК, а также через 3 месяца и 12 месяцев после АТСК. Пациентов будут оценивать на наличие сердечно-легочной токсичности до АТСК, а также через 3 и 12 месяцев после АТСК. После этого клиническое наблюдение за пациентом будет проводиться один раз в год.