Un ensayo que compara las dos dosis altas de quimioterapia BeEAM y BEAM administradas antes del trasplante autólogo de células madre (ASCT) en pacientes con linfoma (ensayo BEB) (BEB)

Antecedentes

La quimioterapia de dosis alta (HDCT) seguida de trasplante autólogo de células madre (ASCT) se considera el tratamiento de elección para los linfomas recidivantes/refractarios. Sobre la base de los resultados del ensayo del grupo de estudio PARMA, la quimioterapia de dosis alta seguida de TACM se ha convertido en el tratamiento estándar para pacientes con linfoma agresivo quimiosensible en recaída y es el tratamiento de elección en pacientes con linfoma folicular en recaída y Enfermedad de Hodgkin. El régimen de quimioterapia BEAM (BCNU, etopósido, ciclofosfamida, melfalán) es el régimen de acondicionamiento más utilizado desde hace más de treinta años. La neumonía tóxica con infiltración intersticial y deterioro de la capacidad de difusión del pulmón es una complicación reconocida de los regímenes de HDCT que contienen BCNU. Recientemente, se ha demostrado que el régimen EAM (por lo tanto, omitiendo BCNU) no es suficiente para obtener tasas de respuesta iguales en comparación con BEAM y un peor control de la enfermedad resultó en una supervivencia libre de enfermedad (DFS) deteriorada. Por lo tanto, podría ser perjudicial para los pacientes simplemente eliminar BCNU sin una sustitución adecuada. Reemplazar BCNU por Bendamustine con su potencial para erradicar las células de linfoma residuales o resistentes al tratamiento podría ser un enfoque clínico prometedor y debe investigarse en un ensayo clínico aleatorizado de fase II que compare BEAM estándar con BeEAM. La bendamustina combina la actividad alquilante del grupo mostaza con la actividad antimetabolito del análogo de la purina y se estudió en varias entidades de neoplasias de células B y demostró una eficacia significativamente superior en comparación con las terapias estándar en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) recidivante y la leucemia linfocítica crónica (LLC) indolente. LNH y mieloma. El estudio BRIGHT confirmó la no inferioridad de una inmunoquimioterapia con rituximab-bendamustina en comparación con R-CHOP o rituximab, ciclofosfamida, vincristina, prednisona (R-CVP) en linfoma indolente o linfoma de células del manto. Recientemente, Visani et al han demostrado que la bendamustina, junto con dosis fijas de etopósido, citarabina y melfalán (es decir, BeEAM) en el régimen de acondicionamiento para ASCT para pacientes con linfoma resistente/recidivante (HD y NHL) es altamente activa y resultó en resultados prometedores. resultados en cuanto a seguridad y eficacia. No se observó mortalidad por tratamiento ni toxicidad pulmonar relevante. La toxicidad no hematológica fue moderada y las toxicidades más destacadas fueron gastroenteritis de grado 3 a 4 en el 34 % y mucositis de grado 3 a 4 en el 35 %, respectivamente. No se observó toxicidad cardíaca de grado 3 a 4 ni neumonía tóxica. El injerto fue rápido y trilineal y se observó hematopoyesis estable. BeEAM fue muy eficaz, con un 81 % de los pacientes en respuesta completa después de una mediana de tiempo de observación de 18 meses. Una actualización reciente de este estudio mostró que a los 41 meses, el 72 % de los pacientes aún se encuentran en remisión completa y el estado funcional (EP) a los 3 años fue del 75 %. Cuatro pacientes mostraron una primera remisión con el régimen que contenía bendamustina. En 35 pacientes tratados en el centro de Viena según el protocolo BeEAM de Visani, se pudieron reproducir estos datos alentadores de Visani et al; Se observaron toxicidades similares y un injerto rápido y estable. Finalmente, se informó que la combinación de bendamustina con la aplicación secuencial de citarabina en dosis altas mejoró las tasas de respuesta en los linfomas recurrentes. En conclusión, parece prometedor integrar la bendamustina en los regímenes mieloablativos en el TACM, pero hasta el momento se carece de un ensayo clínico aleatorizado.

Objetivo

Reemplazar el fármaco quimioterapéutico BCNU por Bendamustine dentro del régimen de quimioterapia de cuatro fármacos BEAM reduce la aparición de toxicidad pulmonar temprana y tardía en pacientes con linfoma que reciben quimioterapia de dosis alta con trasplante autólogo de células madre. Objetivo principal: mostrar una reducción clínicamente significativa de la toxicidad pulmonar, definida como una disminución de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) del pulmón en un 20 % o más desde el inicio antes del ASCT, del 25 % de los pacientes en el grupo BEAM al 4% de los pacientes del grupo BeEAM a los 3 meses del TACM. Utilice la ecuación de Dinakara para ajustar la DLCO para la hemoglobina. Objetivos secundarios: Toxicidad aguda y tardía/eventos adversos (CTCAE 4.0). Recuperación hematológica e injerto a los 3 meses. Toxicidad pulmonar temprana y tardía Evaluación cardíaca por ECHO/ECG y calidad de vida antes, 3 y 12 meses después del TACM. Supervivencia general y supervivencia libre de progresión después de 12 meses y luego anualmente como evaluaciones de seguimiento de rutina.

Métodos

Se compararán dos regímenes de quimioterapia de dosis alta (BeEAM versus BEAM) utilizados para el tratamiento de acondicionamiento antes del trasplante autólogo de células madre en una aleatorización 1:1. El brazo experimental es el régimen BeEAM. El régimen BEAM es el tratamiento de control. La toxicidad pulmonar se evaluará mediante espiroergometría al nivel del 60 % de la capacidad máxima de ejercicio, así como mediante la evaluación de la capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono (DLCO). Este análisis se realizará antes del ASCT, así como 3 meses y 12 meses después del ASCT. Se evaluará la toxicidad cardiopulmonar de los pacientes antes del TACM, así como 3 y 12 meses después del TACM. A partir de entonces, el seguimiento de los pacientes se realizará clínicamente una vez al año.