Eine Studie zum Vergleich der beiden Hochdosis-Chemotherapien BeEAM und BEAM vor autologer Stammzelltransplantation (ASCT) bei Lymphompatienten (BEB-Studie) (BEB)

Hintergrund

Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (ASCT) gilt als Behandlung der Wahl für rezidivierende/refraktäre Lymphome. Basierend auf den Ergebnissen der PARMA-Studiengruppenstudie hat sich die Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von ASCT zum Behandlungsstandard für Patienten mit rezidivierendem, chemosensitivem aggressivem Lymphom entwickelt und ist die Behandlung der Wahl bei Patienten mit rezidivierendem follikulärem Lymphom und Morbus Hodgkin. Das Chemotherapieschema BEAM (BCNU, Etoposid, Cyclophosphamid, Melphalan) ist das am häufigsten verwendete Konditionierungsschema seit mehr als dreißig Jahren. Toxische Pneumonie mit interstitieller Infiltration und Beeinträchtigung der Diffusionskapazität der Lunge ist eine anerkannte Komplikation von BCNU-haltigen HDCT-Therapien. Kürzlich wurde gezeigt, dass das EAM-Regime (wobei BCNU weggelassen wird) nicht ausreicht, um im Vergleich zu BEAM gleiche Ansprechraten zu erzielen, und eine schlechtere Krankheitskontrolle zu einem beeinträchtigten krankheitsfreien Überleben (DFS) führte. Daher könnte es für Patienten nachteilig sein, BCNU ohne eine geeignete Substitution einfach zu eliminieren. Der Ersatz von BCNU durch Bendamustin mit seinem Potenzial zur Beseitigung restlicher oder behandlungsresistenter Lymphomzellen könnte ein vielversprechender klinischer Ansatz sein und sollte in einer randomisierten klinischen Phase-II-Studie untersucht werden, in der Standard-BEAM mit BeEAM verglichen wird. Bendamustin kombiniert die alkylierende Aktivität der Senfgruppe mit der Antimetaboliten-Aktivität des Purin-Analogons und wurde an mehreren Entitäten von B-Zell-Neoplasmen untersucht und zeigte eine signifikant überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu Standardtherapien bei der Behandlung von rezidivierender chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und Indolenz NHL und Myelom. Die BRIGHT-Studie bestätigte die Nichtunterlegenheit einer Immunchemotherapie mit Rituximab-Bendamustin im Vergleich zu R-CHOP oder Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison (R-CVP) bei indolentem Lymphom oder Mantelzell-Lymphom. Kürzlich haben Visani et al. gezeigt, dass Bendamustin in Verbindung mit festen Dosen von Etoposid, Cytarabin und Melphalan (d. h. BeEAM) im Konditionierungsschema für ASCT bei Patienten mit resistentem/rezidiviertem Lymphom (HD und NHL) hochaktiv ist und zu vielversprechenden Ergebnissen führte Ergebnisse zu Sicherheit und Wirksamkeit. Es wurde keine Behandlungsmortalität beobachtet und es wurde keine relevante pulmonale Toxizität beobachtet. Die nicht-hämatologische Toxizität war moderat, und die auffälligsten Toxizitäten waren Gastroenteritis Grad 3 bis 4 bei 34 % bzw. Mukositis Grad 3 bis 4 bei 35 %. Es wurde keine kardiale Toxizität Grad 3 bis 4 oder toxische Pneumonie beobachtet. Die Transplantation erfolgte schnell und trilinear, und es wurde eine stabile Hämatopoese beobachtet. BeEAM war sehr effektiv, wobei 81 % der Patienten nach einer medianen Beobachtungszeit von 18 Monaten vollständig ansprachen. Eine aktuelle Aktualisierung dieser Studie zeigte, dass sich nach 41 Monaten immer noch 72 % der Patienten in vollständiger Remission befinden und der 3-Jahres-Performance-Status (PS) 75 % beträgt. Vier Patienten zeigten eine allererste Remission mit dem Bendamustin enthaltenden Regime. Bei 35 am Wiener Zentrum nach dem Visani BeEAM-Protokoll behandelten Patienten konnten diese ermutigenden Daten von Visani et al. reproduziert werden; ähnliche Toxizitäten und eine schnelle und stabile Transplantation wurden beobachtet. Schließlich wurde berichtet, dass die Kombination von Bendamustin mit sequenzieller Anwendung von hochdosiertem Cytarabin die Ansprechraten bei rezidivierenden Lymphomen verbessert. Zusammenfassend erscheint es vielversprechend, Bendamustin in myeloablative Therapien bei ASCT zu integrieren, aber eine randomisierte klinische Studie fehlt bisher.

Zielsetzung

Das Ersetzen des Chemotherapeutikums BCNU durch Bendamustin innerhalb des Vier-Drogen-Chemotherapieschemas BEAM reduziert das Auftreten von früher und später pulmonaler Toxizität bei Lymphompatienten, die sich einer Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation unterziehen. Primäres Ziel: Aufzeigen einer klinisch bedeutsamen Verringerung der Lungentoxizität – definiert als Abnahme der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) um 20 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert vor ASCT – von 25 % der Patienten in der BEAM-Gruppe zu 4 % der Patienten in der BeEAM-Gruppe 3 Monate nach ASCT. Verwenden Sie die Dinakara-Gleichung zum Anpassen von DLCO für Hämoglobin. Sekundäre Ziele: Akute und späte Toxizität/Nebenwirkungen (CTCAE 4.0). Hämatologische Erholung und Transplantation nach 3 Monaten. Frühe und späte Lungentoxizität Kardiale Beurteilung durch ECHO/EKG und Lebensqualität vor, 3 und 12 Monaten nach ASCT. Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben nach 12 Monaten und dann jährlich als routinemäßige Nachsorgeuntersuchungen.

Methoden

Zwei Hochdosis-Chemotherapieschemata (BeEAM versus BEAM), die zur Konditionierungsbehandlung vor einer autologen Stammzelltransplantation verwendet werden, werden in einer 1:1-Randomisierung verglichen. Der experimentelle Arm ist das BeEAM-Regime. Das BEAM-Schema ist die Kontrollbehandlung. Die Lungentoxizität wird durch Spiroergometrie bei 60 % der maximalen Belastungskapazität sowie durch Beurteilung der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) bewertet. Diese Analyse wird vor der ASCT sowie 3 Monate und 12 Monate nach der ASCT durchgeführt. Die Patienten werden vor der ASCT sowie 3 und 12 Monate nach der ASCT auf kardiopulmonale Toxizität untersucht. Danach wird die Patientennachsorge einmal pro Jahr klinisch durchgeführt.