Badanie porównujące dwie wysokodawkowe chemioterapie BeEAM i BEAM podane przed autologicznym przeszczepem komórek macierzystych (ASCT) u pacjentów z chłoniakiem (badanie BEB) (BEB)

Tło

Chemioterapia wysokodawkowa (HDCT), a następnie autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT) jest uważana za leczenie z wyboru w przypadku nawrotowych/opornych na leczenie chłoniaków. Na podstawie wyników badania grupy badawczej PARMA chemioterapia wysokodawkowa, a następnie ASCT stała się standardem postępowania u pacjentów z nawrotowym, chemiowrażliwym agresywnym chłoniakiem i jest leczeniem z wyboru u pacjentów z nawrotem chłoniaka grudkowego i Choroba Hodgkina. Schemat chemioterapii BEAM (BCNU, etopozyd, cyklofosfamid, melfalan) jest najczęściej stosowanym schematem kondycjonującym od ponad trzydziestu lat. Toksyczne zapalenie płuc z naciekiem śródmiąższowym i upośledzeniem zdolności dyfuzyjnej płuc jest uznanym powikłaniem schematów HDCT zawierających BCNU. Ostatnio wykazano, że schemat EAM (z pominięciem BCNU) nie jest wystarczający do uzyskania równych wskaźników odpowiedzi w porównaniu z BEAM, a gorsza kontrola choroby skutkowała upośledzonym przeżyciem wolnym od choroby (DFS). Zatem samo wyeliminowanie BCNU bez odpowiedniej substytucji może być szkodliwe dla pacjentów. Zastąpienie BCNU przez bendamustynę z jej potencjałem do eradykacji resztkowych lub opornych na leczenie komórek chłoniaka może być obiecującym podejściem klinicznym i powinno zostać zbadane w randomizowanym badaniu klinicznym fazy II porównującym standardową BEAM z BeEAM. Bendamustyna łączy w sobie aktywność alkilującą musztardy z aktywnością antymetabolitową analogu puryn i była badana w kilku jednostkach nowotworów z limfocytów B i wykazała znacznie wyższą skuteczność w porównaniu ze standardowymi terapiami w leczeniu nawrotowej przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) i indolentnej NHL i szpiczak. Badanie BRIGHT potwierdziło równoważność immunochemioterapii z użyciem rytuksymabu-bendamustyny ​​w porównaniu z R-CHOP lub rytuksymabem, cyklofosfamidem, winkrystyną, prednizonem (R-CVP) w chłoniaku indolentnym lub chłoniaku z komórek płaszcza. Ostatnio Visani i wsp. wykazali, że bendamustyna w połączeniu ze stałymi dawkami etopozydu, cytarabiny i melfalanu (tj. wyniki dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności. Nie zaobserwowano śmiertelności związanej z leczeniem ani istotnej toksyczności płucnej. Toksyczność niehematologiczna była umiarkowana, a najbardziej widoczne to zapalenie żołądka i jelit stopnia 3 do 4 u 34% oraz zapalenie błony śluzowej stopnia 3 do 4 u 35%. Nie obserwowano kardiotoksyczności stopnia 3 do 4 ani toksycznego zapalenia płuc. Wszczepienie było szybkie i trójliniowe i obserwowano stabilną hematopoezę. BeEAM był bardzo skuteczny, u 81% pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź po medianie czasu obserwacji wynoszącej 18 miesięcy. Niedawna aktualizacja tego badania wykazała, że ​​po 41 miesiącach nadal 72% pacjentów nadal jest w całkowitej remisji, a 3-letni stan sprawności (PS) wynosił 75%. Czterech pacjentów wykazało pierwszą remisję po zastosowaniu schematu zawierającego bendamustynę. U 35 pacjentów leczonych w wiedeńskim ośrodku zgodnie z protokołem Visani BeEAM udało się odtworzyć te zachęcające dane Visaniego i wsp.; zaobserwowano podobną toksyczność oraz szybkie i stabilne wszczepienie. Wreszcie, stwierdzono, że połączenie bendamustyny ​​z sekwencyjnym podawaniem dużych dawek cytarabiny poprawia wskaźniki odpowiedzi w nawracających chłoniakach. Podsumowując, obiecujące wydaje się włączenie bendamustyny ​​do schematów mieloablacyjnych w ASCT, ale jak dotąd brakuje randomizowanych badań klinicznych.

Cel

Zastąpienie chemioterapeutyku BCNU przez bendamustynę w schemacie czterolekowej chemioterapii BEAM zmniejsza występowanie wczesnej i późnej toksyczności płucnej u chorych na chłoniaka poddawanych chemioterapii wysokodawkowej z autologicznym przeszczepem komórek macierzystych. Główny cel: wykazanie klinicznie znaczącego zmniejszenia toksyczności płuc — zdefiniowanej jako zmniejszenie zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO) o 20% lub więcej w stosunku do wartości wyjściowych przed ASCT — od 25% pacjentów w grupie BEAM do 4% pacjentów w grupie BeEAM po 3 miesiącach od ASCT. Użyj równania Dinakary, aby dostosować DLCO dla hemoglobiny. Cele drugorzędne: ostra i późna toksyczność/zdarzenia niepożądane (CTCAE 4.0). Rekonwalescencja hematologiczna i wszczepienie po 3 miesiącach. Wczesna i późna toksyczność płuc Ocena serca za pomocą ECHO/EKG i jakości życia przed, 3 i 12 miesięcy po ASCT. Całkowite przeżycie i przeżycie wolne od progresji po 12 miesiącach, a następnie co roku jako rutynowe oceny kontrolne.

Metody

Dwa schematy chemioterapii wysokodawkowej (BeEAM i BEAM) stosowane w leczeniu kondycjonującym przed autologicznym przeszczepem komórek macierzystych zostaną porównane w randomizacji 1:1. Ramię eksperymentalne to schemat BeEAM. Leczeniem kontrolnym jest schemat BEAM. Toksyczność płuc będzie oceniana spiroergometrycznie na poziomie 60% maksymalnej wydolności wysiłkowej, a także oceniana będzie zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO). Ta analiza zostanie przeprowadzona przed ASCT, a także 3 miesiące i 12 miesięcy po ASCT. Pacjenci będą oceniani pod kątem toksyczności sercowo-płucnej przed ASCT, a także 3 i 12 miesięcy po ASCT. Następnie kontrola pacjenta będzie przeprowadzana klinicznie raz w roku.