En studie som jämför de två högdoskemoterapierna BeEAM och BEAM som ges före autolog stamcellstransplantation (ASCT) hos lymfompatienter (BEB-studie) (BEB)

Bakgrund

Högdoskemoterapi (HDCT) följt av autolog stamcellstransplantation (ASCT) anses vara den föredragna behandlingen för recidiverande/refraktära lymfom. På grundval av resultaten från PARMA-studiegruppsstudien har högdoskemoterapi följt av ASCT blivit standardvården för patienter med återfallande, kemokänsligt aggressivt lymfom och det är den första behandlingen för patienter som återfaller med follikulärt lymfom och Hodgkins sjukdom. Kemoterapiregimen BEAM (BCNU, etoposid, cyklofosfamid, melfalan) är den mest använda konditioneringsregimen sedan mer än trettio år. Toxisk lunginflammation med interstitiell infiltration och försämring av diffusionskapaciteten i lungan är en erkänd komplikation av HDCT-kurer som innehåller BCNU. Nyligen har det visat sig att EAM-regimen (därmed BCNU utelämnas) inte är tillräcklig för att få lika svarsfrekvenser jämfört med BEAM och sämre sjukdomskontroll resulterade i nedsatt sjukdomsfri överlevnad (DFS). Således kan det vara skadligt för patienter att bara eliminera BCNU utan en lämplig substitution. Att ersätta BCNU med Bendamustine med dess potential att utrota kvarvarande eller behandlingsresistenta lymfomceller kan vara ett lovande kliniskt tillvägagångssätt och bör undersökas i en randomiserad klinisk fas II-studie som jämför standard BEAM med BeEAM. Bendamustine kombinerar senapsgruppens alkylerande aktivitet med antimetabolitaktiviteten hos purinanalogen och studerades i flera enheter av B-cellsneoplasmer och visade signifikant överlägsen effekt jämfört med standardterapier vid behandling av återfallande kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och indolent NHL och myelom. BRIGHT-studien bekräftade non-inferioriteten av en immunokemoterapi med Rituximab-Bendamustine jämfört med R-CHOP eller Rituximab, Cyklofosfamid, Vincristine, Prednison (R-CVP) vid indolent lymfom eller mantelcellslymfom. Visani et al har nyligen visat att Bendamustine, tillsammans med fasta doser av Etoposid, Cytarabin och Melphalan (dvs. BeEAM) i konditioneringsregimen för ASCT för patienter med resistenta/återfallande lymfom (HD och NHL) är mycket aktiva och resulterade i lovande resultat avseende säkerhet och effekt. Ingen behandlingsmortalitet observerades och ingen relevant lungtoxicitet sågs. Icke-hematologisk toxicitet var måttlig och de mest framträdande toxiciteterna var gastroenterit grad 3 till 4 hos 34 % respektive mukosit grad 3 till 4 hos 35 %. Ingen hjärttoxicitet av grad 3 till 4 eller toxisk lunginflammation observerades. Engraftment var snabb och trilinjär, och stabil hematopoies observerades. BeEAM var mycket effektivt, med 81 % av patienterna som svarade fullständigt efter en medianobservationstid på 18 månader. En nyligen genomförd uppdatering av denna studie visade att efter 41 månader fortfarande är 72 % av patienterna fortfarande i fullständig remission och 3-års prestationsstatus (PS) var 75 %. Fyra patienter visade en första remission någonsin med kuren som innehåller Bendamustine. Hos 35 patienter som behandlades på Wien-centret enligt Visani BeEAM-protokollet kunde dessa uppmuntrande data från Visani et al återges; liknande toxiciteter och snabb och stabil engraftment observerades. Slutligen rapporterades att kombinationen av Bendamustine med sekventiell applicering av högdos Cytarabin förbättrade svarsfrekvensen vid skovvis lymfom. Sammanfattningsvis verkar det lovande att integrera Bendamustine i myeloablativa regimer i ASCT, men en randomiserad klinisk prövning saknas än så länge.

Mål

Att ersätta det kemoterapeutiska läkemedlet BCNU med Bendamustine inom kemoterapiregimen för fyra läkemedel BEAM minskar förekomsten av tidig och sen lungtoxicitet hos lymfompatienter som genomgår högdos kemoterapi med autolog stamcellstransplantation. Primärt mål: Att visa en kliniskt betydelsefull minskning av lungtoxicitet - definierad som en minskning av diffusionskapaciteten i lungan för kolmonoxid (DLCO) med 20 % eller mer från baslinjen före ASCT - från 25 % av patienterna i BEAM-gruppen till 4% av patienterna i BeEAM-gruppen 3 månader efter ASCT. Använd Dinakara-ekvationen för att justera DLCO för hemoglobin. Sekundära mål: Akut och sen toxicitet/biverkningar (CTCAE 4.0). Hematologisk återhämtning och engraftment efter 3 månader. Tidig och sen lungtoxicitet Hjärtbedömning med ECHO/EKG och livskvalitet före, 3 och 12 månader efter ASCT. Total överlevnad och progressionsfri överlevnad efter 12 månader och sedan årligen som rutinmässiga uppföljningsbedömningar.

Metoder

Två högdos kemoterapiregimer (BeEAM kontra BEAM) som används för konditioneringsbehandling före autolog stamcellstransplantation kommer att jämföras i en 1:1 randomisering. Den experimentella armen är BeEAM-kuren. BEAM-kuren är kontrollbehandlingen. Lungtoxicitet kommer att bedömas med spiroergometri vid 60 % nivå av maximal ansträngningskapacitet, samt genom att bedöma lungans diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO). Denna analys kommer att utföras före ASCT, samt 3 månader och 12 månader efter ASCT. Patienterna kommer att bedömas för kardio-pulmonell toxicitet före ASCT, såväl som 3 och 12 månader efter ASCT. Därefter kommer patientuppföljning att göras kliniskt en gång per år.